Негормональное лечение приливов при климаксе. Таблетки от повышенного давления без побочных эффектов Они не имеют побочных действий

Из предыдущих публикаций нам известно об абортивном действии гормональных контрацептивов (ГК, ОК). В последнее время в СМИ можно найти отзывы пострадавших женщин от побочностей ОК, пару из них мы приведём в конце статьи. Чтобы осветить этот вопрос, мы обратились к доктору, которая подготовила для Азбуки Здоровья эту информацию, а также перевела для нас фрагменты статей с зарубежными исследованиями побочных действий ГК.

Побочное действие гормональных контрацептивов.

Действия гормональных контрацептивов, как и у других лекарственных препаратов, определяются свойствами входящих в них веществ. В составе большинства противозачаточных таблеток, назначаемых для плановой контрацепции, находится 2 вида гормонов: один гестаген и один эстроген.

Гестагены

Гестагены = прогестагены = прогестины - гормоны, которые производятся желтым телом яичников (образование на поверхности яичников, появляющееся после овуляции - выхода яйцеклетки), в небольшом количестве - корой надпочечников, а при беременности - плацентой. Основной гестаген - прогестерон.

Название гормонов отражает их основную функцию — «pro gestation» = «для [сохранения] беременности» посредством перестройки эндотелия матки в состояние, необходимое для развития оплодотворенной яйцеклетки. Физиологические эффекты гестагенов объединяются в три основные группы.

Вегетативное воздействие. Оно выражается в подавлении пролиферации эндометрия, вызванного действием эстрогенов, и секреторном его преобразовании, что очень важно для нормального менструального цикла. При наступлении беременности гестагены подавляют овуляцию, понижают тонус матки, уменьшая ее возбудимость и сократимость («протектор» беременности). Прогестины отвечают за «созревание» молочных желез.
Генеративное действие. В малых дозах прогестины увеличивают секрецию фолликулостимулирующего гормона (ФСГ), ответственного за созревание фолликулов в яичнике и овуляцию. В больших дозах гестагены блокируют и ФСГ, и ЛГ (лютеинизующий гормон, который участвует в синтезе андрогенов, а совместно с ФСГ обеспечивает овуляцию и синтез прогестерона). Гестагены влияют на центр терморегуляции, что проявляется повышением температуры.
Общее действие. Под влиянием гестагенов уменьшается аминный азот в плазме крови, увеличивается выведение аминокислот, усиливается отделение желудочного сока, замедляется отделение желчи.

В состав оральных контрацептивов входят разные гестагены. Какое-то время считалось, что между прогестинами нет разницы, но сейчас точно известно, что отличие в молекулярном строении обеспечивает разнообразие эффектов. Другими словами, прогестагены отличаются по спектру и по выраженности дополнительных свойств, но описанные выше 3 группы физиологических эффектов присущи им всем. Характеристика современных прогестинов отражена в таблице.

Выраженный или очень сильно выраженный гестагенный эффект присущ всем прогестагенам. Под гестагенным эффектом понимаются те основные группы свойств, которые были упомянуты ранее.

Андрогенная активность свойственна не многим препаратам, ее результатом является снижение количества «полезного» холестерина (холестерина ЛПВП) и повышение концентрации «вредного» холестерина (холестерина ЛПНП). В результате повышается риск развития атеросклероза. Кроме того, появляются симптомы вирилизации (мужские вторичные половые признаки).

Явный антиандрогенный эффект имеется только у трех препаратов. У этого эффекта положительное значение - улучшение состояния кожи (косметическая сторона вопроса).

Антиминералокортикоидная активность связана с увеличением диуреза, выведением натрия, снижением артериального давления.

Глюкокортикоидный эффект влияет на обмен веществ: происходит снижение чувствительности организма к инсулину (риск возникновения сахарного диабета), повышается синтез жирных кислот и триглицеридов (риск развития ожирения).

Эстрогены

Другим компонентом в составе противозачаточных таблеток являются эстрогены.

Эстрогены - женские половые гормоны, которые продуцируются фолликулами яичников и корой надпочечников (а у мужчин еще и яичками). Выделяют три основных эстрогена: эстрадиол, эстриол, эстрон.

Физиологические эффекты эстрогенов:

— пролиферация (рост) эндометрия и миометрия по типу их гиперплазии и гипертрофии;

— развитие половых органов и вторичных половых признаков (феминизация);

— подавление лактации;

— угнетение резорбции (разрушение, рассасывание) костной ткани;

— прокоагулянтное действие (повышение свертываемости крови);

— повышение содержания ЛПВП («полезного» холестерина) и триглицеридов, снижение количества ЛПНП («плохого» холестерина);

— задержка натрия и воды в организме (и, как следствие, повышение артериального давления);

— обеспечение кислой среды влагалища (в норме рН 3,8-4,5) и роста лактобактерий;

— усиление выработки антител и активности фагоцитов, повышение устойчивости организма к инфекциям.

Эстрогены в составе оральных контрацептивов нужны для контроля менструального цикла, в защите от нежелательной беременности они участия не принимают. Чаще всего в состав таблеток входит этинилэстрадиол (ЭЭ).

Механизмы действия оральных контрацептивов

Итак, учитывая основные свойства гестагенов и эстрогенов, можно выделить следующие механизмы действия оральных контрацептивов:

1) угнетение секреции гонадотропных гомонов (за счет гестагенов);

2) изменение рН влагалища в более кислую сторону (влияние эстрогенов);

3) повышение вязкости шеечной слизи (гестагены);

4) употребляемое в инструкциях и руководствах словосочетание «имплантация яйцеклетки», которое скрывает от женщин абортивное действие ГК.

Комментарий гинеколога об абортивном механизме действия гормональных контрацептивов

При имплантации в стенку матки эмбрион является многоклеточным организмом (бластоцистой). Яйцеклетка (даже оплодотворенная) никогда не имплантируется. Имплантация происходит на 5-7 день после оплодотворения. Поэтому то, что называется в инструкциях яйцеклеткой, на самом деле вовсе не она, а эмбрион.

Нежелательный эстроген…

В ходе тщательного изучения гормональных контрацептивов и их действия на организм был сделан вывод: нежелательные эффекты связаны в большей степени с влиянием эстрогенов. Поэтому, чем меньше количество эстрогенов в таблетке, тем меньше побочных эффектов, однако полностью их исключить не представляется возможным. Именно такие умозаключения подтолкнули ученых на изобретение новых, более совершенных препаратов, и на смену оральным контрацептивам, в которых количество эстрогенного компонента измерялось миллиграммами, пришли таблетки с содержанием эстрогенов в микрограммах (1 миллиграмм [мг ] = 1000 микрограмм [мкг ]). В настоящее время имеется 3 поколения противозачаточных таблеток. Деление на поколения обусловлено как изменением количества эстрогенов в препаратах, так и введением в состав таблеток более новых аналогов прогестерона.

К первому поколению противозачаточных средств относятся «Эновид», «Инфекундин», «Бисекурин». Эти препараты широко применялись с момента их открытия, но позже было замечено их андрогенное влияние, проявляющееся в огрубении голоса, росте волос на лице (вирилизация).

К препаратам второго поколения относятся «Микрогенон», «Ригевидон», «Трирегол», «Тризистон» и другие.

Самыми часто применяемыми и широко распространенными являются препараты третьего поколения: «Логест», «Мерисилон», «Регулон», «Новинет», «Диане-35», «Жанин», «Ярина» и другие. Существенным плюсом этих препаратов является их антиандрогенная активность, наиболее выраженная у «Диане-35».

Изучение свойств эстрогенов и вывод о том, что они - основной источник побочных эффектов от применения гормональных контрацептивов, навело ученых на идею создания препаратов с оптимальным уменьшением дозы эстрогенов в них. Абсолютно убрать эстрогены из состава нельзя, так как они играют важную роль в сохранении нормального менструального цикла.

В связи с этим появилось деление гормональных контрацептивов на высоко-, низко- и микродозированные препараты.

Высокодозированные (ЭЭ = 40-50 мкг в одной таблетке).

«Нон-овлон»
«Овидон» и другие
С контрацептивной целью не используются.

Низкодозированные (ЭЭ = 30-35 мкг в одной таблетке).

«Марвелон»
«Жанин»
«Ярина»
«Фемоден»
«Диане-35» и другие

Микродозированные (ЭЭ = 20 мкг в одной таблетке)

«Логест»
«Мерсилон»
«Новинет»
«Минизистон 20 фем» «Джесс» и другие

Побочности гормональных контрацептивов

Побочные эффекты от использования оральных контрацептивов всегда подробно описаны в инструкции по применению.

Поскольку побочные действия от применения различных противозачаточных таблеток примерно одинаковые, то имеет смысл рассмотреть их, выделив основные (тяжелые) и менее тяжелые.

Некоторые производители перечисляют состояния, при появлении которых необходимо немедленно прекратить прием. К этим состояниям относятся следующие:

Артериальная гипертензия.
Гемолитико-уремический синдром, проявляющийся триадой признаков: острой почечной недостаточностью, гемолитической анемией и тромбоцитопенией (уменьшение количества тромбоцитов).
Порфирия - заболевание, при котором нарушается синтез гемоглобина.
Потеря слуха, обусловленная отосклерозом (фиксация слуховых косточек, которые в норме должны быть подвижны).

Практически все производители обозначают тромбоэмболии как редко или очень редко встречающиеся побочные эффекты. Но это тяжелое состояние заслуживает особого внимания.

Тромбоэмболия - это закупорка кровеносного сосуда тромбом. Это остро возникающее состояние, требующее квалифицированной помощи. Тромбоэмболия не может возникнуть на ровном месте, для нее нужны специальные «условия» — факторы риска или имеющиеся заболевания сосудов.

Факторы риска возникновения тромбоза (формирование внутри сосудов сгустков крови - тромбов - мешающих свободному, ламинарному току крови):

— возраст старше 35 лет;

— курение (!);

— высокий уровень эстрогенов в крови (что и возникает при приеме оральных контрацептивов);

— повышенная свертываемость крови, которая наблюдается при дефиците антитромбина III, протеинов C и S, дисфибриногенемии, болезни Маркиафавы-Микелли;

— травмы и обширные операции в прошлом;

— венозный застой при малоподвижном образе жизни;

— ожирение;

— варикозное расширение вен ног;

— поражения клапанного аппарата сердца;

— фибрилляция предсердий, стенокардия;

— заболевания сосудов головного мозга (в том числе транзиторная ишемическая атака) или коронарных сосудов;

— артериальная гипертензия средней или тяжелой степени;

— заболевания соединительной ткани (коллагенозы), и в первую очередь системная красная волчанка;

— наследственная предрасположенность к тромбозу (тромбозы, инфаркт миокарда, нарушение мозгового кровообращения у ближайших кровных родственников).

При наличии этих факторов риска у женщины, принимающей гормональные противозачаточные таблетки, значительно повышается риск развития тромбоэмболии. Риск возникновения тромбоэмболии повышается при тромбозе любой локализации, как имеющимся в настоящее время, так и перенесенном в прошлом; при перенесенном инфаркте миокарда и инсульте.

Тромбоэмболия, какой бы локализации она ни была, является тяжелым осложнением.

	… коронарных сосудов →	инфаркт миокарда
	… сосудов мозга →	инсульт
	… глубоких вен ног →	трофические язвы и гангрена
	… легочной артерии (ТЭЛА) или ее ветвей →	от инфаркта легкого до шока
Тромбоэмболия…	… печеночных сосудов →	нарушение работы печени, синдром Бадда-Киари
	… мезентериальных сосудов →	ишемическая болезнь кишечника, гангрена кишечника
	… почечных сосудов
	… ретинальных сосудов (сосудов сетчатки)

Кроме тромбоэмболий есть и другие, менее тяжелые, но все же доставляющие неудобства побочные эффекты. Например, кандидоз (молочница) . Гормональные контрацептивы увеличивают кислотность влагалища, а в кислой среде хорошо размножаются грибы, в частности Candida albicans , являющаяся условно патогенным микроорганизмом.

Значительным побочным эффектом является задержка натрия, а вместе с ним и воды, в организме. Это может привести к отекам и увеличению массы тела . Снижение толерантности к углеводам, как побочный эффект от применения гормональных таблеток, повышает риск возникновения сахарного диабета.

Другие побочные эффекты, такие как: снижение настроения, его перепады, увеличение аппетита, тошнота, расстройства стула, сыть, набухание и болезненность молочных желез и некоторые другие - хоть и не являются тяжелыми, однако, влияют на качество жизни женщины.

В инструкции к применению гормональных контрацептивов кроме побочных эффектов перечислены противопоказания.

Контрацептивы без эстрогена

Существуют гестагенсодержащие противозачаточные препараты («мини-пили») . В их составе, судя по названию, только гестаген. Но эта группа препаратов имеет свои показания:

— контрацепция кормящих женщин (им нельзя назначать эстроген-гестагенные препараты, потому что эстроген подавляет лактацию);

— назначают для рожавших женщин (т.к. основной механизм действия «мини-пили» — подавление овуляции, что нежелательно для нерожавших);

— в позднем репродуктивном возрасте;

— при наличии противопоказаний к применению эстрогенов.

Кроме того, у этих препаратов тоже есть побочные действия и противопоказания.

Особое внимание следует уделить «экстренной контрацепции» . В состав таких препаратов входит либо гестаген (Левоноргестрел), либо антипрогестин (Мифепристон) в большой дозе. Основными механизмами действия этих препаратов являются торможение овуляции, сгущение шеечной слизи, ускорение десквамации (слущивания) функционального слоя эндометрия с целью препятствия прикреплению оплодотворенной яйцеклетки. А у Мифепристона есть дополнительное действие - повышение тонуса матки. Поэтому однократное применение большой дозы этих препаратов оказывает очень сильное одномоментное влияние на яичники, после приема таблеток для экстренной контрацепции могут быть серьезные и продолжительные нарушения менструального цикла. Женщины, регулярно использующие эти препараты, очень рискуют своим здоровьем.

Зарубежные исследования побочных действий ГК

Интересные исследования по изучению побочных эффектов гормональных контрацептивов проводились в зарубежных странах. Ниже приведены выдержки из нескольких обзоров (перевод автором статьи фрагментов зарубежных статей)

Оральные контрацептивы и риск венозного тромбоза

Май, 2001

ВЫВОДЫ

Гормональная контрацепция применяется более, чем 100 миллионами женщин по всему миру. Количество смертей от кардиоваскулярных заболеваний (венозных и артериальных) среди молодых, с низким риском пациенток - некурящих женщин от 20 до 24 лет - наблюдается по всему миру в пределах от 2 до 6 в год на одни миллион, в зависимости от региона проживания, предполагаемого сердечно-сосудистого риска и от объема скрининговых исследований, которые проводились перед назначением контрацептивов. В то время как риск венозного тромбоза более важен в отношении молодых пациенток, риск артериального тромбоза более актуален для пациенток старшего возраста. Среди курящих женщин более зрелого возраста, применяющих оральные контрацептивы, число летальных исходов насчитывается от 100 до немногим более 200 на один миллион каждый год.

Уменьшение дозы эстрогена снизило риск венозного тромбоза. Прогестины третьего поколения в комбинированных оральных контрацептивах увеличили число неблагоприятных гемолитических изменений и риск тромбообразования, поэтому они не должны назначаться как препараты первого выбора у начинающих применять гормональную контрацепцию.

Разумное использование гормональных контрацептивов, в том числе и избегание их применения женщинами, у которых имеются факторы риска, в большинстве случаев отсутствует. В Новой Зеландии расследовали серию смертей от ТЭЛА, и зачастую причиной был неучтенный врачами риск.

Разумное назначение может предотвратить артериальный тромбоз. Почти все женщины, у которых случился инфаркт миокарда во время применения оральных контрацептивов были либо старшей возрастной группы, либо курили, либо имели другие факторы риска артериальных болезней - в частности, артериальную гипертензию. Избегание назначения оральных контрацептивов таким женщинам может привести к уменьшению случаев артериального тромбоза, о которых сообщают последние исследования индустриальных стран. Благоприятное действие, которое оральные контрацептивы третьего поколения оказывают на липидный профиль и их роль в снижении количества инфарктов и инсультов пока не подтверждена контрольными исследованиями.

Чтобы избежать венозного тромбоза, врач интересуется, был ли когда-нибудь у пациентки в прошлом венозный тромбоз, чтобы установить, есть ли противопоказания к назначению оральных контрацептивов, и каков риск возникновения тромбоза во время приема гормональных препаратов.

Никзодозированные прогестагеновые оральные контрацептивы (первого или второго поколения) вызывали меньший риск венозного тромбоза, чем комбинированные препараты; однако риск у женщин с тромбозом в анамнезе не известен.

Ожирение рассматривается как фактор риска венозного тромбоза, но неизвестно, повышается ли этот риск при использовании оральных контрацептивов; тромбоз - редкость среди тучных людей. Ожирение, однако, не считается противопоказанием к назначению оральных контрацептивов. Поверхностные варикозно расширенные вены не являются следствием возникшего ранее венозного тромбоза или фактором риска для глубокого венозного тромбоза.

Наследственность может играть роль в развитии венозного тромбоза, но остается неясной ее ощутимость как фактора высокого риска. Поверхностный тромбофлебит в анамнезе также может рассматриваться как фактор риска тромбоза, особенно если он сочетается с отягощенной наследственностью.

Венозная тромбоэмболия и гормональная контрацепция

Королевский Колледж Акушеров и Гинекологов, Великобритания

Июль, 2010

Увеличивают ли методы комбинированной гормональной контрацепции (таблетки, пластырь, вагинальное кольцо) риск венозной тромбоэмболии?

Относительный риск венозной тромбоэмболии увеличивается при использовании любых комбинированных гормональных контрацептивов (таблеток, пластыря и вагинального кольца). Однако редкость венозной тромбоэмболии у женщин репродуктивного возраста означает, что абсолютный риск остается низким.

Относительный риск венозной тромбоэмболии возрастает в первые несколько месяцев после начала применения комбинированной гормональной контрацепции. По мере увеличения продолжительности приема гормональных контрацептивов риск снижается, однако как фоновый он остается вплоть до прекращения употребления гормональных препаратов.

В этой таблице исследователи сравнили частоту возникновения венозной тромбоэмболии в год в разных группах женщин (в перерасчете на 100.000 женщин). Из таблицы понятно, что у небеременных и не использующих гормональные контрацептивы женщин (non-pregnantnon-users) зарегистрировано в год в среднем 44 (при разбросе от 24 до 73) случая тромбоэмболии на 100.000 женщин.

Drospirenone-containingCOCusers - употребляющие дроспиренон-содержащие КОК.

Levonorgestrel-containingCOCusers - применяющие левоноргестрел-содержащие КОК.

Other COCs not specified - другие КОК.

Pregnantnon-users- беременные женщины.

Инсульты и инфаркты при использовании гормональной контрацепции

«Медицинский журнал Новой Англии»

Медицинское общество Массачусетса, США

Июнь, 2012

ВЫВОДЫ

Несмотря на то, что абсолютные риски инсульта и инфаркта, связанные с приемом гормональных контрацептивов низки, риск был увеличен с 0,9 до 1,7 при использовании препаратов, содержащих этинилэстрадиол в дозе 20 мкг и с 1,2 до 2,3 - при использовании препаратов с содержанием этинилэстрадиола в дозе 30-40 мкг, с относительно небольшой разницей риска в зависимости от вида входящего в состав гестагена.

Риск тромбоза оральной контрацепции

WoltersKluwerHealth - лидирующий поставщик квалифицированной медицинской информации.

HenneloreRott - немецкий врач

Август, 2012

ВЫВОДЫ

Для разных комбинированных оральных контрацептивов (КОК) характерен разный риск возникновения венозной тромбоэмболии, но одинаковая небезопасность применения.

КОК с левоноргестрелом или норэтистероном (так называемое второе поколение) должны быть препаратами выбора, как рекомендуют национальные руководства по контрацепции в Нидерландах, Бельгии, Дании, Норвегии и Великобритании. Другие Европейские страны не имеют такие руководств, но они крайне необходимы.

Женщинам с венозной тромбоэмболией в анамнезе или/и с известными дефектами свертывающей системы крови применение КОК и других контрацептивных препаратов с этинилэстрадиолом противопоказано. С другой стороны, риск венозной тромбоэмболии при беременности и послеродовом периоде намного выше. По этой причине таким женщинам нужно предложить адекватную контрацепцию.

Нет причин воздерживаться от гормональной контрацепции у молодых пациенток с тромбофилией. Чисто прогестероновые препараты безопасны в отношении риска венозной тромбоэмболии.

Риск венозной тромбоэмболии среди применяющих дроспиренон-содержащие оральные контрацептивы

Американский колледж акушеров и гинекологов

Ноябрь 2012

ВЫВОДЫ
Риск венозной тромбоэмболии повышен среди применяющих оральные контрацептивы (3-9/10.000 женщин в год) по сравнению с небеременными и не использующими эти препараты женщинами (1-5/10.000 женщин в год). Есть данные, которые утверждают, что дроспиренон-содержащие оральные контрацептивы имеют более высокий риск (10,22/10.000), чем препараты, содержащие другие прогестины. Однако риск по-прежнему низкий и намного ниже такового во время беременности (применроно 5-20/10.000 женщин в год) и в посреродовый период (40-65/10.000 женщин в год) (см. табл.).

Табл. Риск тромбоэмболии.

Нейролептики (антипсихотические препараты, антипсихотики) – это психотропные препараты, предназначенные для лечения разнообразных неврологических, психических и психологических расстройств. Также в небольших количествах лекарства этого класса назначаются при .

Препараты данной группы являются довольно спорным методом лечения, так как влекут за собой множество побочных эффектов, хотя в наше время уже существуют так называемые атипичные нейролептики нового поколения, которые практически безопасны. Разберемся в чем тут дело.

Современные нейролептики обладают следующими свойствами:

успокоительное;
снимают напряжение и спазм мышц;
снотворное;
уменьшении невралгии;
прояснение мыслительного процесса.

Подобный лечебный эффект обусловлен тем, что в их состав входит произвольные от Фенотаизина, Тиоксантена и Бутирофенона. Именно эти лечебные вещества и оказывают на человеческий организм подобный эффект.

Два поколения — два результата

Антипсихотики являются сильнодействующими препаратами для лечения невралгических, психологических расстройств и психоза (шизофрения, бред, галлюцинации и тому подобное).

Существует 2 поколения нейролептиков: первое было открыто в 50-хх годах ( и прочие) и использовалось оно для лечения шизофрении, нарушения мыслительных процессов и биполярного отклонения. Но, эта группа лекарств имела множество побочных эффектов.

Вторая более усовершенствованная группа была представлена в 60-хх годах (начала использоваться в психиатрии только через 10 лет) и применяли ее в тех же целях, но при этом, мозговая деятельность не страдала и с каждых годом препараты, относящиеся к этой группе, совершенствовались и совершенствовались.

Об открытии группы и начале ее применения

Как уже упоминалось выше, первый нейролептик был разработан еще в 50-хх годах, но открыт он был случайно, так как Аминазин был изначально придуман для хирургического наркоза, но увидев какой эффект он оказывает на человеческий организм, было принято решение изменить область его применения и в 1952 впервые Аминазин был использован в психиатрии в качестве сильнодействующего успокоительного.

К главной заслуге данного средства следует отнести отмену лоботомии, так как подобный эффект от этой процедуры можно было получить лекарственным методом без хирургического вмешательства.

Через несколько лет на смену Аминазину пришел более усовершенствованный препарат Алкалоид, но долго на фармацевтическом рынке он не задержался и уже в начале 60-хх начали появляются нейролептики второго поколения, которые имели меньше побочных эффектов. К этой группе следует отнести и , которые используются и по сей день.

На сегодняшний день нейролептическими препаратами принято считать и мощные лекарственные транквилизаторы, так как они имеют схожий эффект.

Фармсвойства и механизм действия нейролептиков

Большинство нейролептиков имеют один антипсихологический эффект, но достигается он различными способами, так как каждый препарат воздействует на определённую часть мозга:

Мезолимбический способ снижает передачу нервного импульса при приеме препаратов и снимает такие ярко выраженные симптомы, как галлюцинации и бред.
Мезокортикальный способ , направленный на снижение передачи импульсов головного мозга, которые приводят к шизофрении. Данный способ хоть и эффективный, но используется он в исключительных случаях, так как воздействие на мозг подобным образом приводит к нарушению его функционирования. Кроме того, следует учесть, что данный процесс является необратимым и отмена нейролептиков на ситуацию никаким образом не повлияет.
Нигростириарный способ блокирует некоторые рецепторы для предотвращения либо остановки и .
Тубероинфундибулярный способ приводит к активизации импульсов через лимбический путь, что, в свою очередь, способно разблокировать некоторые рецепторы для лечения половой дисфункции, и патологического бесплодия, вызывного на нервной почве.

Что касается фармакологического действия, то большинство нейролептиков оказывает раздражающее действие на ткани головного мозга. Также прием нейролептиков различных групп негативно сказывается на коже и проявляется внешне, вызывая у больного кожный дерматит.

При приеме нейролептиков врач и пациент ожидают значительное облегчение, наблюдается уменьшение проявления психического либо невралгического заболевания, но в то же время пациент подвержен множеству побочных эффектов, которые следует учесть.

Основные действующие вещества препаратов группы

Основные действующее вещества, на основе которых базируются практически все антипсихотические препараты:

Фенотиазин;
Тизерцин;
Мажентил;
Нулептил;
Сонапакс;
Тиоксантен;
Клопиксол;
Бутирофенон;
Триседил;
Лепонекс;
Эглонил.

ТОП-20 известных антипсихотиков

Нейролептики представлены очень обширной группой средств, мы подобрали список из двадцати препаратов, которые упоминаются чаще всего (не путать с самыми лучшими и популярными, о них речь идет ниже!):

Иные средства, не вошедшие в ТОП-20

Также существуют дополнительные нейролептики, которые не входят в основную классификацию в следствие того, что они являются дополнением к тому или иному препарату. Так, к примеру, Пропазин – это препарат, предназначенный для устранения, угнетающего психику эффекта Аминазина (подобный эффект достигается за счет устранения атома хлора).

Ну а прием Тизерцина увеличивает противовоспалительный эффект Аминазина. Подобный лекарственный тандем подходит для лечения бредовых расстройств, полученных в состоянии аффекта и в малых дозах, обладает успокоительным и снотворным действием.

Важно знать: максимально разрешённая дозировка всех данных препаратов (из ТОП-20) составляет 300 миллиграмм в сутки.

Кроме того, на фармацевтическом рынке есть нейролептические средства российского производства. Тизерцин (он же Левомепромазин) имеет мягкое успокоительное и вегетативное действие. Предназначен для блокировки беспричинного страха, тревоги и невралгических расстройств.

Уменьшить проявление бреда и психоза препарат не в силах.

Показания и противопоказания к применению

Рекомендовано принимать нейролептики при следующих неврологических и психологических расстройствах:

шизофрения;
невралгия;
психоз;
биполярное расстройство;
депрессия;
тревога, паника, беспокойство.

Противопоказания:

индивидуальная непереносимость препаратов данной группы;
наличие глаукомы;
неполноценная работа печени и/или почек;
беременность и активный период лактации;
хронические сердечные заболевания;
кома;
лихорадка.

Побочные эффекты и передозировка

Побочные действия нейролептиков проявляются в следующем:

представляет из себя повышение мышечного тонуса, но при этом у пациента наблюдается замедление движений и прочих ответный реакций;
нарушения работы эндокринной системы;
излишняя сонливость;
изменения стандартного аппетита и массы тела (увеличение либо уменьшение данных показателей).

При передозировке нейролептиками развиваются , падает артериальное давление, наступает сонливость, заторможенность, не исключено коматозное состояние с угнетением дыхательной функции. В этом случае проводят симптоматическое лечение с возможным подключением пациента к ИВЛ.

Атипичные нейролептики

К типичным нейролептикам относятся препараты довольно широкого спектра действия, которые способны влиять на структуру головного мозга, отвечающие за выработку адреналина и дофамина. Впервые типичные нейролептики были использованы в 50-хх годах и обладали следующими эффектами:

снятие различного генеза;
успокоительное;
снотворное (в малых дозах).

Атипичные нейролептики появились в начале 70-хх годов и были характерны тем, что имели намного меньше побочных эффектов чем типичные антипсихотики.

Атипики оказывают следующее воздействие:

антипсихотическое действие;
положительное воздействие при неврозах;
улучшение когнитивных функций;
снотворное;
уменьшение рецидивов;
повышение выработки пролактина;
борьба с ожирением и нарушением пищеварения.

Самые популярные атипичные нейролептики нового поколения, которые практически не оказывают побочных действий:

Что пользуется популярностью сегодня?

ТОП-10 самых популярных антипсихотиков на данное время:

Также многие ищут нейролептики, которые отпускаются без рецептов, они немногочисленные, но все же есть:

Этаперазин;
Палиперидон;

Обзор врача

На сегодняшний день лечение психических расстройств невозможно представить без нейролептиков, так как они оказывают необходимый лекарственный эффект (успокоительный, расслабляющий и тому подобное).

Также хочется отметить, что не стоит боятся того, что подобные препараты негативно скажутся на мозговой деятельности, так как эти времена прошли ведь, на смену типичным нейролептикам пришли атипичные, нового поколения, которые легко применяются и не имеют побочных эффектов.

Алина Улахлы, невролог,30 лет

Лечение многих болезней не обходится без приема специальных средств. К сожалению, практически все лекарственные препараты имеют свои побочные действия. Обычные, казалось бы, таблетки способны вызвать бурную реакцию нашего организма. Зависит это от многих факторов, поэтому любые изменения в функционировании систем человека, которые возникают после употребления медицинских препаратов, должны строго контролироваться.

Группы риска

Хотя предвидеть реакцию организма на тот или иной препарат порой бывает очень сложно, существуют особые категории пациентов, требующие повышенного внимания. Побочные действия препаратов часто возникают у людей, в которых нарушена работа печени или почек. Именно эти органы участвуют в обменных процессах и помогают организму выводить токсические вещества из нашего тела. В случае сбоев в их работе продукты метаболизма только накапливаются. Ко второй группе повышенного риска относят тех, кто одновременно употребляет несколько лекарств. Установлено, что некоторые препараты способны усилить побочные действия других, а это грозит серьезными проблемами в работе организма. Возраст также имеет значение. Как правило, нежелательный эффект от приема лекарств возникает у пожилых людей. Ну и, конечно, беременность порой не дает предсказать, какой будет реакция организма.

Классификация нежелательных эффектов во время приема лекарств

В зависимости от того, как быстро реагирует организм на препарат, выделяют следующие виды побочный действий. Первая группа - острые реакции. Они возникают мгновенно, как только лекарство попало в кровь. К подострым относят все реакции организма, которые возникают на протяжении суток. Спустя несколько дней могут развиться латентные реакции. В зависимости от того, как проявляются побочные действия, их разделяют на легкие (сонливость, тошнота, головная боль), средней тяжести (очень плохое самочувствие пациента) и тяжелые (существует реальная угроза жизни человека). Имеется и особая реакция организма на лекарственные препараты - привыкание. В случае их отмены организм реагирует резким ухудшением самочувствия, плохим настроением (психологическая зависимость).

Токсическое действие препаратов

При неправильной дозировке лекарственного средства возможно возникновение симптомов интоксикации организма. Характеризуется такое состояние тошнотой, головокружением, диареей, болями в голове и т. п. Причин возникновения может быть несколько. Если в педиатрии количество препарата прямо зависит от веса ребенка, то для взрослых, как правило, дозировка указана одинаковая. Поэтому людям, вес которых меньше стандартного (60-70 кг), необходимо принимать лекарства в несколько меньших количествах. Еще одно отклонение, которое способно вызвать отравление токсинами - плохая работа органов фильтрации (почек, печени), вследствие чего препарат не выводится, а накапливается в организме. Побочные действия возникают и от неправильного приема таблеток, микстур. В этом случае важно строго придерживаться рекомендаций: принимать лекарства до или после еды, запивать исключительно водой и в достаточном количестве. Важно помнить и такие моменты: алкоголь, а в некоторых случаях и солнечные ванны способны увеличить риск возникновения нежелательных реакций.

Фармакологическое влияние препаратов на организм

Каждая группа лекарственных веществ воздействует на те или иные органы и клетки организма. Терапевтический эффект выражается наиболее сильно, побочные действия же очень слабо. Но в ряде случаев они проявляются такими моментами: развитие дисбактериоза, анемии, поражение стенок желудка, кровотечение. Порой препарат жизненно необходим пациенту, и нежелательных реакций избежать не удается. В таких случаях специалист может несколько уменьшить дозировку. Второй вариант - сокращение сроков лечения данным лекарством. Бывают случаи, когда возникшие побочные эффекты необходимо корректировать другими медицинскими препаратами.

Аллергические реакции

Наиболее распространенные побочные действия от приема лекарственных препаратов - аллергические реакции. Эта группа составляет около 70% всех нежелательных проявлений. Особенно часто встречаются они при введении препарата с помощью инъекций. Легкие проявления лекарственной аллергии - это всевозможные кожные высыпания, пятна, волдыри, крапивница, которые сопровождаются зудом, порой жжением. Опасная аллергическая реакция - отек Квинке. При таком состоянии наблюдается отек лица, увеличение в объемах губ и языка. Сердцебиение учащается, появляется боль в области грудины, дыхание прерывистое. В этом случае необходима медицинская помощь. В редких случаях прием лекарственных препаратов способен вызвать анафилактический шок. При данном состоянии возможен летальный исход. Человеку требуется экстренная медицинская помощь.

Синдром Лайелла

Крайне тяжелым состоянием, которое может возникнуть при приеме некоторых препаратов, является токсический эпидермальный некролиз. Состояние характеризуется внезапным возникновением (спустя несколько часов или дней после введения лекарств). Основными симптомами являются поражение кожи и слизистой, появление пузырей в области рта, носа, половых органов. При этом пациент жалуется на слабость и усталость. Спустя некоторое время после появления первых признаков температура тела повышается до 39° С, человек пребывает в почти коматозном состоянии. На коже возникают новые элементы - коричневые большие пятна. Основной характеристикой, по которой можно диагностировать синдром Лайелла, является отслоение эпидермиса. При этом на теле остаются эрозии, которые начинают кровоточить. При данном синдроме возможен летальный исход.

Прием антибактериальных препаратов

О том, какие побочные действия способны вызвать антибиотики, известно практически всем. Препараты, действие которых направленно на уничтожение патогенных микроорганизмов, применяются исключительно по рекомендации врача. Однако на сегодняшний день люди все чаще занимаются самолечением. Поэтому устойчивость бактерий к лекарствам только возрастает, а должный терапевтический эффект не приходит. К относительно легким побочным явлениям относят тошноту, рвоту, понос или запор. Однако существуют более тяжелые побочные действия антибиотиков: дисбактериоз, кандидоз, аллергия. Помимо болезнетворных микроорганизмов, такие лекарства убивают и полезную флору кишечника. Из-за этого снижаются защитные функции организма, появляются проблемы с пищеварением. К тому же некоторые группы препаратов могут оказывать влияние на слуховые нервы (например, стрептомицин), органы зрения, вестибулярный аппарат.

Чтобы свести к минимуму побочные действия антибиотиков, необходимо соблюдать определенные правила. Во время лечения данными препаратами необходимо увеличить употребление кисломолочных продуктов. Также благотворное влияние будут указывать фрукты, соки с мякотью, каши (овсяная, кукурузная). Необходимо и обогатить рацион продуктами с высоким содержанием клетчатки. В некоторых случаях врач назначает пробиотики и синбиотики. Важно помнить, что алкоголь несовместим с антибактериальной терапией. Некоторые препараты данной группы способны взаимодействовать с оральными контрацептивами, причем действие последних сводится на нет. В такой ситуации возможно наступление внеплановой беременности, поэтому в период лечения антибиотиками необходима дополнительная защита.

Защита печени при приеме лекарств

Большинство лекарств расщепляется в печени, нанося вред ее клеткам. Поэтому после курса лечения (а по показаниям врача - и во время него) нужно защитить клетки печени приемом гепатопротекторов. Например, Легалона, оригинального препарат на основе экстракта расторопши с самой высокой среди аналогов биодоступностью и повышенным содержанием активного компонента силимарина, который укрепляет мембраны, стимулирует работу клеток печени, препятствует проникновению в нее токсичных веществ. Помимо защитного действия, средство снимает воспаление и стимулирует регенерацию клеток печени.

"Тирозол". Побочные действия, отзывы

Данный препарат применяется при лечении такого заболевания, как тиреотоксикоз. Основное его действие направленно на предотвращение усиленной выработки гормонов щитовидной железы. Выпускается в форме таблеток. Главные побочные действия, которые проявляются при употреблении "Тирозола" - это зуд, покраснение кожи. Если происходит длительная передозировка таким лекарственным препаратом, то у пациента отмечаются сбои в процессах кроветворения. Какие еще имеет "Тирозол" побочные действия? Отзывы пациентов говорят о довольно значительном наборе веса в период терапии (до 7 кг). В ряде случаев доктор уменьшает дозировку или же вовсе отменяет препарат. Но для некоторых женщин только прием такого лекарства дает возможность привести в порядок гормональный фон, зачать и выносить ребенка.

"Утрожестан". Правила приема

Данный препарат применяется при лечении бесплодия. Именно он помогает стабильно развиваться оплодотворенной клетке. Форма выпуска - таблетки (как для внутреннего, так и вагинального использования). Стоит отметить, что препарат "Утрожестан" побочные действия вызовет минимальные, если применять его в виде свечей. К основным нежелательным реакциям относятся сонливость, головокружение, общая слабость. Иногда повышается температура тела. Если дозировка назначена неправильно, возможны проблемы в работе половой системы. Нарушается менструальный цикл, появляются кровянистые выделения. Прием препарата "Утрожестан" побочные действия способен вызвать еще и такие: застой желчи, тромбоз, проблемы в работе печени и почек. Ввиду данных обстоятельств лечение должно иметь четкую схему и правильно рассчитанную дозу лекарства.

"Парацетамол". В чем опасность приема?

Одним из наиболее распространенных препаратов, применяемых для снижения температуры, является "Парацетамол". Стоит отметить, что при правильной дозировке это лекарство безопасно, на его основе созданы препараты даже для грудничков. Однако в последнее время все чаще постает вопрос о том, какие имеет "Парацетамол" побочные действия и какой они наносят вред организму. В группу риска входят пациенты с любыми нарушениями в работе печени, почек, ведь именно эти органы утилизируют продукты метаболизма. Еще один фактор - передозировка препарата. Большинство считает его абсолютно безвредным, однако неправильное количество может спровоцировать развитие почечной недостаточности. Стоит отметить, что возникало такое состояние крайне редко - приблизительно в 4% случаев. Иногда "Парацетамол" побочные действия вызывает и в случаях некачественной очистки препарата от вредных примесей.

Препарат "Пирацетам"

В психиатрии и неврологии применяется такой препарат, как "Пирацетам". С его помощью нормализируются умственные процессы, улучшается память, внимание. Лекарство широко применяется восстановления работы головного мозга (после гипоксии, интоксикации). Форма выпуска разная: таблетки, инъекции. "Пирацетам" побочные действия имеет следующие: сонливость, повышенная тревожность, депрессия, головные боли. В некоторых случаях возникают галлюцинации. Также пациенты отмечают снижение давления, зуд, крапивницу, проблемы с пищеварением. Если превышается дозировка препарата "Пирацетам", побочные действия могут иметь такой вид: диарея с примесью крови, абдоминальная боль. В данном случае рекомендуется промывание желудка, гемодиализ. Одновременный прием данного лекарства с содержащими йод гормонами может способствовать бессоннице, повышенной раздражительности.

"Табекс". Побочные действия, отзывы

Нередко курильщики бросают курить с помощью всевозможных препаратов. Одним из таких является "Табекс". Однако столь ли безопасно такое средство? К основным нежелательным реакциям организма при приеме данных таблеток относят тошноту и головные боли. Также часто наблюдается нарушение аппетита, вкусового восприятия, повышение давления, учащение сердечного ритма. Люди отмечают и такие побочные действия таблеток: сухость во рту, повышенная раздражительность. Крайне опасные симптомы передозировки - судороги, проблемы с дыханием. Препарат противопоказан при сахарном диабете, язве, проблемах с нервной системой. Причиной этого является то, что он способен обострить течение подобных болезней. В основном все нежелательные реакции организма проходят самостоятельно. Однако если побочные явления сохраняются длительное время, необходима помощь специалиста.

4.1. ТЕРМИНОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Побочный эффект (side effect), согласно определению Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), - любой непреднамеренный эффект фармацевтического продукта (ЛС), развивающийся при использовании его у человека в обычных дозах и обусловленный его фармакологическими свойствами.

Неблагоприятные лекарственные реакции (adverse drug reactions), согласно ВОЗ, - вредные, опасные для организма реакции, развивающиеся непреднамеренно при приёме ЛС в дозах, которые используются у человека для профилактики, диагностики и(или) лечения заболеваний, а также для коррекции и модификации физиологических функций.

Различие понятий заключается в том, что возникновение побочного эффекта связано с фармакологическими свойствами препарата (например, выраженное снижение АД после приёма гипотензивного средства) и может быть как благоприятным, так и неблагоприятным, тогда как неблагоприятная реакция не зависит от его фармакологических свойств (например, развитие агранулоцитоза после приёма метамизола натрия).

Дополненное определение ВОЗ, используемое уже на протяжении 30 лет, с учётом степени тяжести неблагоприятных реакций на ЛС, а также реакций на контаминанты (например, в фитопрепаратах) и предполагаемо неактивные эксципиенты (например, консерванты), согласно Ralph Edwards и Jeffrey K. Aronson (2000), может быть следующим: побочные реакции или неблагоприятные лекарственные реакции - вредные реакции, возникающие в результате вмешательства, связанного с использованием лекарственного продукта, которое делает опасным продолжение приёма и требует профилактики, или специфического лечения, или изменения режима дозирования, или отмены ЛС.

Термины «побочные реакции» (неблагоприятные реакции - adverse reactions) и «побочные эффекты» (неблагоприятные эффекты - adverse effect) взаимозаменяемы, за исключением того, что о реакциях говорят с точки зрения пациента, а об эффектах - с точки зрения ЛС.

Возникающие побочные лекарственные реакции следует отличать от токсических эффектов, которые развиваются в результате превышения дозы ЛС и не встречаются при обычно использующихся терапевтических дозах. Следует отметить, что выраженность токсических эффектов дозозависима (например, возникающая головная боль при использовании антагонистов кальция - токсический эффект).

4.2. ЭПИДЕМИОЛОГИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Риск развития побочных эффектов при использовании различных ЛС значительно варьирует. Так, при применении нистатина или гидроксокобаламина риск развития побочных эффектов практически равен нулю, а при использовании иммунодепрессантов или цитостатических ЛС он возрастает до высоких значений.

Ежегодно увеличивается число людей, не переносящих от одного до нескольких ЛС. Частота развития побочных реакций и их тяжесть зависят от индивидуальных особенностей больного, его пола и возраста, тяжести основного и сопутствующего заболеваний, фармакодинамических и фармакокинетических характеристик ЛС, его дозы, длительности применения, путей введения, а также лекарственного взаимодействия. Одна из причин увеличения числа побочных эффектов - частое нерациональное и необоснованное применение ЛС. Показано, что только в 13-14% случаев оправдано применение ЛС. Кроме того, росту медикаментозных осложнений способствует всё большее распространение самолечения.

Считают, что побочные эффекты возникают у 4-29% больных, получающих различные ЛС, но только 4-6% больных обращаются по этому поводу к врачу. Из числа обратившихся 0,3-2,4% следует госпитализировать в связи с развившимися побочными эффектами, из них 3% нуждаются в проведении неотложных мероприятий в отделениях интенсивной терапии. В США побочные реакции - единственная причина 0,4% всех посещений поликлиник. Практически 85% от этого количества обращений за медицинской помощью заканчивается оформлением временной нетрудоспособности, остальные, как указывалось выше, требуют госпитализации. В результате осложнений лекарственной терапии выписывается около 80 млн дополнительных рецептов для проведения корректирующей терапии.

При использовании некоторых групп ЛС в амбулаторной практике: сердечных гликозидов, гормонов, гипотензивных средств, прямых и непрямых антикоагулянтов, некоторых диуретиков, антибиотиков, НПВС, контрацептивных препаратов для приёма внутрь - побочные

эффекты развиваются значительно чаще. Среди побочных эффектов в амбулаторных условиях чаще других возникают аллергические реакции. Глюкокортикоиды способны вызывать около 40 побочных эффектов. А приём НПВС (в том числе ацетилсалициловой кислоты) в дозах, рекомендуемых для профилактики коронарного тромбоза и инфаркта миокарда, у 1-2% пациентов может вызвать нарушения кроветворения, тяжёлые кожные поражения, а у 8% пациентов - изъязвление слизистой и кровотечения из верхних отделов ЖКТ. В США с такими кровотечениями ежегодно госпитализируются 50-150 пациентов на 100 тыс. человек, причём у 10% из них побочные эффекты ЛС приводят к летальному исходу. По данным американских учёных, длительный приём оральных контрацептивов курящими женщинами старше 40 лет значительно увеличивает риск развития инфаркта миокарда в сравнении с женщинами более молодого возраста (с 7 до 185 случаев на 100 тыс. человек в год). Кроме того, у таких женщин возрастает и частота развития инсультов и тромбоэмболий.

По отечественным данным, среди больных, находящихся в стационаре, в 17-30% случаев возникают побочные реакции на ЛС (в США этот процент несколько ниже и составляет 10-20%); у 3-14% из них это служит причиной более длительного пребывания в стационаре (по зарубежным источникам, этот показатель приближается к 50%).

В большинстве случаев развитие побочных эффектов у стационарных больных обусловлено применением антибиотиков (до 25-30% всех побочных эффектов), химиотерапевтических средств, анальгетиков, психотропных средств, сердечных гликозидов, мочегонных и сахароснижающих ЛС, сульфаниламидов и препаратов калия. Чаще всего в стационаре возникают аллергические реакции, проявляющиеся поражением кожных покровов (до 20-25%). Однако из общего числа нежелательных эффектов 75-80% - неаллергические реакции, о которых врачи информированы значительно хуже. К ним относят поражения печени, тромбозы и тромбоэмболии, нарушения гемопоэза и свёртываемости крови, поражения ЖКТ, нарушение психики, изменение концентраций ионов калия и натрия в плазме крови, анафилактические реакции.

Наиболее часто медикаментозные осложнения возникают у пациентов, входящих в группу риска:

Пациентов с заболеваниями печени и почек;

Больных, одновременно принимающих несколько ЛС, что приводит к неконтролируемому их взаимодействию;

Лиц, получающих ЛС с «узкой» терапевтической широтой;

Детей и пожилых пациентов.

Проведённые в Шотландии и Великобритании фармакоэпидемиологические исследования показали, что распространённость лекарственных осложнений среди геронтологических больных приближается к 16%. В пожилом и старческом возрасте широко распространены самолечение, применение большого количества ЛС (иногда необоснованно) в течение длительного времени на фоне возрастных изменений функций органов и систем организма и уменьшения объёма распределения ЛС. Исследования показали, что одновременный при- ём 2-5 ЛС приводит к развитию лекарственного взаимодействия в 4% случаев, а при приёме 20 ЛС - в 40-54%. Ещё одна причина частого развития побочных эффектов у пожилых людей - особенности фармакодинамики ЛС в разных возрастных периодах за счёт различной чувствительности рецепторов. В литературе описано снижение чувствительности пожилых пациентов к действию β-адреноблокаторов и β 2 -адреномимеметиков, что обусловлено доказанным снижением количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом; в то же время количество и аффинность α-адренергических и холинергических рецепторов практически не изменяется. В силу того, что примерно половина всех пожилых людей принимают психотропные средства с антикоагулянтами или антиагрегантами, основными побочными эффектами становятся геморрагические осложнения и нарушения со стороны ЖКТ (ослабление моторики, изъязвление). Таким образом, чтобы предотвратить развитие побочных эффектов, больным пожилого и старческого возраста необходимо назначать меньшую дозу ЛС (иногда в 1,5-2 раза) по сравнению с используемой для лечения молодых пациентов.

В США побочные эффекты ЛС у детей развиваются гораздо чаще, чем у взрослых, и составляют примерно 13%, а у детей в возрасте до 3 лет - практически 30% случаев. Около 21% от общего количества госпитализированных в стационар детей страдают от лекарственных осложнений.

С особой осторожностью и тщательностью нужно подбирать лекарственную терапию (при необходимости) беременным женщинам, особенно если ЛС обладают тератогенным действием (см. гл. 6).

Побочные эффекты приблизительно в 0,1-0,24% случаев становятся причиной летальных исходов, причём одна из четырёх смертей в стационаре связана с медикаментозными осложнениями, различными по механизму развития, патологическим изменениям и клиническим проявлениям. Эпидемиологические исследования в США показали, что по частоте летальных исходов в общей структуре смертности лекарственные осложнения занимают четвёртое место после смертности от сердечно-сосудистых заболеваний, злокачественных опухо-

лей и инсультов и уносят более 100 000 жизней в год. По данным метаанализа, проведённого в США, побочные эффекты лекарственной терапии выходят на 5-6-е место среди причин развития летальных исходов у госпитализированных пациентов.

Летальные исходы от приёма ЛС у больных, находившихся на лечении в стационаре, чаще всего возникают вследствие:

Желудочно-кишечных кровотечений и осложнений пептических язв (при использовании глюкокортикоидов, НПВС, антикоагулянтов);

Других кровотечений (при применении цитостатиков);

Апластической анемии и агранулоцитоза (при назначении хлорамфеникола, цитостатиков, препаратов золота, некоторых НПВС);

Поражения печени (среди 200 ЛС, способных вызвать поражение данного органа, наиболее часто упоминают противотуберкулёз- ные и психотропные средства, цитостатики, тетрациклин);

Анафилактического шока, развившегося после введения антибактериальных ЛС (особенно группы пенициллина) и прокаина (новокаин *);

Поражения почек (при использовании НПВС, аминогликозидов);

Снижения резистентности к инфекциям вследствие применения ЛС, обладающих иммуносупрессивным эффектом (цитостатики, глюкокортикоиды).

Неблагоприятные побочные эффекты - не только серьёзная медицинская и социальная, но и экономическая проблема. Стоимость осложнений лекарственной терапии в США оценивают в 4,2 млрд долларов ежегодно, в Швейцарии - 70-100 млн швейцарских франков. Затраты, связанные с лекарственными осложнениями, составляют 5,5-17% общих затрат на здравоохранение. По данным американских исследователей, средняя длительность пребывания в стационаре пациента с побочным эффектом ЛС составляет 10,6 сут против соответствующего показателя при отсутствии побочных эффектов 6,8 сут.

Третью часть всех побочных эффектов составляют потенциально предотвратимые осложнения, то есть те, которых можно избежать в условиях рационального использования препаратов.

4.3. КЛАССИФИКАЦИЯ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Среди механизмов развития нежелательных побочных эффектов можно выделить 4 основных.

Прямое токсическое действие препарата, повреждающее клетки и ткани организма, имеющее дозозависимый характер (например, повреждающее действие НПВС на слизистую оболочку ЖКТ).

Фармакокинетический механизм - большую роль играют факторы, изменяющие фармакокинетику препаратов, способствующие кумуляции ЛС в организме и/или замедляющие их распад до неактивных метаболитов. (Например, дигиталисная интоксикация возникает сравнительно редко, но у больных с нарушением метаболизма и экскреции дигоксина риск интоксикации увеличивается в несколько раз.)

Фармакодинамический механизм реализуется через рецепторы или мишени, расположенные в различных органах и системах. К примеру, ингибируя циклооксигеназу, НПВС, с одной стороны, уменьшают выраженность воспалительного процесса (прямое действие), а с другой - препятствуют экскреции натрия и воды в почках (фармакодинамический нежелательный эффект), приводя к развитию сердечной недостаточности.

На фармакодинамический механизм может оказывать влияние состояние организма больного: например у пожилых пациентов снижается чувствительность к действию β-адреноблокаторов и β 2 - адреномиметиков в результате снижения количества β-адренорецепторов и их аффинности с возрастом.

Нежелательные эффекты, возникающие при лекарственном взаимодействии: в частности, при одновременном назначении терфенадина и эритромицина у больного на электрокардиограмме удлиняется интервал Q-T, что может привести к нарушению сердечного ритма. Причина данного феномена - замедление метаболизма терфенадина в печени под воздействием эритромицина.

Стоит отметить важную роль фармакогенетических механизмов в формировании нежелательных побочных эффектов ЛС. Различные наследуемые изменения в генах (аллельные варианты) могут приводить к нарушениям фармакокинетики и/или фармакодинамики ЛС. В результате изменяется и фармакологический ответ, в том числе могут развиться нежелательные побочные эффекты.

Разработано несколько классификаций побочных эффектов. Прежде всего, побочные эффекты можно подразделить на:

прогнозируемые - обусловленные фармакологическим действием ЛС, дозозависимые, составляющие 80% всех случаев побочных эффектов, способные развиться у любого человека;

непрогнозируемые - не связанные с фармакологическим действием ЛС, не дозозависимые, относительно редко развивающиеся, обусловленные в большинстве случаев изменениями иммуноге-

неза и факторами внешней среды и возникающие у восприимчивых лиц.

Прогнозируемые побочные эффекты ЛС имеют определённую клиническую картину, например гипотензивный эффект при приё- ме β-адреноблокаторов, синдром Паркинсона при курсовом приёме хлорпромазина (аминазин*) или резерпина и артериальная гипертензия при приёме глюкокортикоидов. При непрогнозируемых побочных эффектах клиническая картина развивается непредсказуемо и у разных пациентов на одно и то же ЛС могут развиваться различные реакции, что, вероятно, связано с генетическими особенностями индивидуумов.

По характеру возникновения побочные эффекты подразделяют на прямые и опосредованные, а по локализации - на местные и системные.

В клинической практике побочные эффекты подразделяют по течению на:

острые формы - развиваются в течение первых 60 мин после приёма ЛС (анафилактический шок, тяжёлый бронхоспазм, острая гемолитическая анемия, отёк Квинке, вазомоторный ринит, тошнота и рвота);

подострые формы - развиваются через 1-24 ч после приёма ЛС (макулопапулёзная экзантема, сывороточная болезнь, аллергические васкулиты, колит и диарея, связанные с приёмом антибиотиков, агранулоцитоз и тромбоцитопения);

латентные формы - возникают через 2 сут и более после приёма ЛС (экзематозные высыпания, органотоксичность).

По тяжести клинического течения различают следующие группы побочных реакций.

Реакции лёгкой степени выраженности: кожный зуд, крапивница, извращение вкуса. Это довольно устойчивые проявления, при их появлении нет необходимости в отмене ЛС. Побочные эффекты исчезают при снижении дозы ЛС или после кратковременного назначения антигистаминных ЛС.

Реакции средней степени тяжести - отёк Квинке, экзематозный дерматит, многоформная эритема, моноили полиартрит, токсикоаллергический миокардит, лихорадка, гипокалиемия. При их появлении необходимо изменить проводимую терапию, отменить ЛС и провести специфическое лечение глюкокортикоидами в средней дозе 20-40 мг/сут в течение 4-5 дней в стационарных условиях.

Реакции тяжёлой степени - состояния, угрожающие жизни или продлевающие нахождение пациентов в стационаре; анафилактический шок, эксфолиативный дерматит, синдром Лайелла с поражением внутренних органов - миокардитом, нефротическим

синдромом. При появлении подобных реакций необходимо отменить ЛС и одновременно назначить глюкокортикоиды, иммуномодуляторы и антигистаминные препараты на 7-10 дней.

Смертельные реакции.

Среди нежелательных побочных эффектов выделяют также серьёз- ные и несерьёзные. По определению ВОЗ, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят случаи, в результате которых наступает смерть, либо возникает угроза жизни, либо следует госпитализация (либо она продляется), и/или стойкое снижение или потеря трудоспособности, и/или врождённая аномалия. Согласно FDA, к серьёзным осложнениям лекарственной терапии относят также случаи, требующие хирургического лечения для предотвращения постоянного снижения или потери трудоспособности. По данным, полученным при мета-анализе на основании 39 исследований в США, серьёзные побочные эффекты составляют около 7% от числа всех лекарственных осложнений. Ежегодно серьёзные побочные эффекты проводимой лекарственной терапии регистрируют более чем у 20 млн больных в США.

Согласно клинической классификации, существуют:

общие реакции организма - анафилактический шок, отёк Квинке, геморрагический синдром;

поражение кожи и слизистых - синдром Лайелла, синдром Сти- венса-Джонсона, феномен Артюса;

поражение дыхательных путей - аллергические реакции, бронхиальная астма, аллергический плеврит и пневмония, отёк лёгких;

поражение сердечно-сосудистой системы - нарушение проводимости сердца, токсический миокардит.

Ниже приведена одна из наиболее распространённых классификаций побочных эффектов (по ВОЗ), учитывающая механизмы развития, время возникновения и клинические особенности.

Тип А - прогнозируемые (предсказуемые) эффекты.

Первично-токсические реакции или передозировка ЛС (например, печёночная недостаточность при назначении парацетамола в высоких дозах).

Собственно побочные эффекты и отсроченные реакции (например, седативные эффекты у антигистаминных ЛС).

Вторичные эффекты (например, диарея при назначении антибиотиков за счёт подавления кишечной флоры).

Лекарственное взаимодействие (например, отравление теофиллином при одновременном приёме эритромицина).

Тип B - непрогнозируемые (непредсказуемые) эффекты.

Индивидуальная непереносимость ЛС - нежелательный эффект, вызванный фармакологическим действием ЛС в терапев-

тических или субтерапевтических дозах (например, шум в ушах при приёме аспирина).

Идиосинкразия (например, гемолитическая анемия при приёме антиоксидантов у пациентов с дефицитом глюкозо-6-фосфатде- гидрогеназы без связи с иммунологическими реакциями).

Гиперчувствительность или аллергия (например, развитие анафилаксии при приёме пенициллина за счёт иммунных механизмов).

Псевдоаллергические реакции (например, неиммунологические реакции на рентгеноконтрастные вещества).

Тип C - «химические» эффекты, развивающиеся при длительном приёме препаратов: например, бензодиазепиновая зависимость или нефропатия при приёме метамизола натрия (анальгин*), вторичная надпочечниковая недостаточность при применении системных глюкокортикоидов, проявления хронической токсичности при приёме хлорохина (ретино- и кератопатии).

Тип D - отсроченные (отдалённые) эффекты (нарушения репродуктивной функции, тератогенные и канцерогенные реакции: аденокарцинома влагалища у дочерей женщин, применявших диэтилстильбэстрол во время беременности; лимфома у пациентов с длительной иммуносупрессией после трансплантации. Синдром отмены, например, после приёма клонидина, опиатов, β-адреноблокаторов).

Тип E - непредсказуемая неэффективность лечения (снижение эффективности контрацептивов для приёма внутрь при одновременном назначении индукторов микросомальных ферментов печени).

До 75% всех побочных эффектов - реакции типа А (дозозависимые реакции), более 20% -осложнения медикаментозного лечения типа В (дозонезависимые реакции), для которых также характерна и наибольшая летальность, менее 5% - осложнения остальных типов.

Токсические реакции.

Абсолютное увеличение концентраций ЛС - передозировка

Относительное увеличение концентраций ЛС:

■ генетически обусловленные изменения фармакокинетики (абсорбции, метаболизма, выведения) и фармакодинамики (изменения молекул-мишеней) ЛС;

■ не генетически обусловленные изменения фармакокинетики (сопутствующая патология печени, почек, щитовидной же-

лезы, ЖКТ, взаимодействие при одновременном назначении нескольких средств) и фармакодинамики (нарушение чувствительности рецепторов - развитие астматического статуса при неконтролируемом чрезмерном приёме ингаляционных β-адреномиметиков) ЛС.

Отдалённые реакции, возникающие не на фоне существенного изменения концентраций ЛС (тератогенные и канцерогенные эффекты).

Эффекты, обусловленные фармакологическими свойствами ЛС.

Прямые неблагоприятные фармакодинамические эффекты (ульцерогенный эффект НПВС и глюкокортикоидов, ортостатические реакции после приёма ганглиоблокаторов, периферический сосудистый спазм после приёма β-адреноблокаторов - синдром Рейно).

Опосредованные неблагоприятные фармакодинамические эффекты:

■ суперинфекция и дисбактериозы (диарея при назначении антибактериальных средств и цитостатиков);

■ бактериолиз (реакция Яриша-Герксгеймера при назначении антибиотиков);

■ синдром отмены (развитие тяжёлых гипертонических кризов при резкой отмене клонидина и β-адреноблокаторов);

■ лекарственная зависимость.

Истинно аллергические реакции.

Медиаторный или реагиновый тип.

Цитотоксический тип.

Иммунокомплексный тип.

Гиперчувствительность замедленного типа.

Псевдоаллергические реакции (приступ бронхиальной астмы при применении холиномиметических средств за счёт значительного высвобождения гистамина).

Идиосинкразия - генетически обусловленный, фармакологически извращённый ответ на первое введение ЛС.

Психогенные побочные эффекты (головная боль, приливы, потливость).

Ятрогенные побочные эффекты (реакции, возникающие при неправильном введении ЛС, например развитие эмболий при внутривенном введении депо-препаратов пенициллина, полипрагмазия).

Иногда на одно ЛС может возникнуть несколько побочных эффектов, различающихся механизмом развития. Например, на сульфаниламиды могут развиться как токсические реакции, так и реакции,

обусловленные их фармакологическими свойствами, - цитотоксичность и аллергия (полиморфная эритема, крапивница, эрозивный эктодермоз - синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз - синдром Лайелла).

Не стоит забывать и о том, что некоторые проявления, характерные для побочных эффектов (например, синдром Лайелла - в 50% случаев), - клинические симптомы других соматических заболеваний (неоплазии, аутоиммунные болезни).

4.4. ТОКСИЧЕСКИЕ ЭФФЕКТЫ

Токсическое влияние лекарств довольно часто встречается в клинической практике. Абсолютная передозировка ЛС вызвана тем, что рекомендуемые дозы ориентированы на среднего человека (60 кг), а при назначении не учитывают индивидуальную массу тела при условии 3-4-кратного приёма. Интоксикация в этом случае прямо связана с фармакологическими свойствами ЛС.

В других случаях передозировка оказывается следствием осознанного назначения ЛС в больших дозах. Например, парентеральное введение бензилпенициллина в высоких дозах (более 200 млн ЕД/сут) больным с сепсисом приводит к развитию спутанности сознания и эпилептиформным приступам за счёт введения большого количества калия с препаратом и развития гипонатриемии.

Риск развития токсических эффектов особенно высок у ЛС с низким терапевтическим индексом, когда разница между дозами, оказывающими терапевтическое и токсическое действие, невелика. Среди антибиотиков низкий терапевтический индекс имеют стрептомицин, канамицин, неомицин. Среди других ЛС следует указать варфарин, инсулин, дигоксин, теофиллин, фенитоин, карбамазепин, препараты лития, противоаритмические средства.

Токсические эффекты, возникающие при применении ЛС в терапевтических дозах, могут быть связаны с генетически обусловленными фармакокинетическими особенностями ЛС у данного пациента. Известно, что в группу риска по развитию псевдоволчаночного нефрита входят пациенты с низкой скоростью ацетилирования («медленные ацетиляторы»), принимающие прокаинамид (новокаинамид*) или гидралазин (апрессин*). Генетические изменения, приводящие к повышению концентрации ЛС в плазме, проявляются и на уровне окислительного метаболизма: снижена активность изоферментов микросомальной окислительной системы цитохромов Р-450 печени, кишечника, лёгких.

Появлению токсичности ЛС могут способствовать сопутствующие заболевания. Например, при заболеваниях печени:

Снижена интенсивность метаболизма (противоаритмических препаратов и др.);

Угнетена детоксикационная функция органа;

Возрастает синтез свободных радикалов, запускающих реакции окисления с образованием перекисей и гидроперекисей;

Подавлен синтез альбуминов, вследствие чего высока токсичность ЛС, обладающих в норме высоким процентом связывания с белками плазмы.

Замедлению выведения ЛС из организма и, соответственно, его кумуляции способствуют заболевания не только печени, но и почек. К заметному снижению экскреции приводит тяжёлая сердечная недостаточность - за счёт нарушения кровотока в печени и почках (например, у больных, страдающих данной патологией, накапливается дигоксин). К изменению скорости метаболизма с развитием побочных эффектов может привести снижение функциональной активности щитовидной железы.

Увеличение абсорбции ЛС также может вызвать побочные эффекты. Так, приём нифедипина натощак приводит к быстрому всасыванию и достижению пиковой концентрации препарата в плазме крови, что проявляется головной болью и покраснением кожных покровов.

Токсичность ЛС очень часто обусловлена их взаимодействием (см. главу «Взаимодействие лекарственных средств»), может быть связана с полипрагмазией без учёта возможного взаимного влияния.

Изменение чувствительности рецепторов тканей к ЛС - важная причина развития побочных эффектов. Например, повышение чувствительности миокарда к эпинефрину (адреналину *) во время циклопропанового или фторотанового наркоза может стать причиной серьёзных нарушений ритма сердца. Истощение запасов калия в организме при длительном лечении мочегонными повышает чувствительность миокарда к сердечным гликозидам.

Существуют ЛС, обладающие специфической токсичностью в отношении того или иного органа, однако большинство ЛС оказывает токсическое влияние одновременно на несколько органов и систем. К таким ЛС относятся аминогликозидные антибиотики, обладающие нефро-, ото-, нейротоксичностью. Их нефротоксическое действие возникает вследствие накопления препарата в проксимальных почечных канальцах и поражения почечного эпителия в этих отделах, проявляется замедлением клубочковой фильтрации и формированием почечной недостаточности. Применение аминогликозидов - причина развития индуцированной почечной недостаточности примерно

в 45-50% всех случаев. Доказано, что нефротоксичность аминогликозидов дозозависима, а риск её развития уменьшается при их однократном применении в течение суток. Ототоксичность проявляется снижением слуха вплоть до полной глухоты за счёт кумуляции препарата в жидкости внутреннего уха (эндолимфа). Кроме того, одновременно может появиться и вестибулотоксичность (головокружение, тошнота, рвота, нистагм, нарушение равновесия). Для фторхинолонов наиболее характерны побочные эффекты со стороны ЖКТ, возникающие в 2-3% случаев (тошнота, диарея, рвота, повышение концентрации печёночных транспептидаз в крови), реже воздействию подвергается ЦНС (головная боль, оглушённость, головокружение), возникают нефро- (развитие интерстициального нефрита) и кардиотоксические поражения: нарушения ритма сердечных сокращений, удлинение интервала Q-T при электрокардиографии (ЭКГ).

Тератогенный и онкогенный эффекты чаще всего оказывают ЛС, обладающие цитотоксическим действием. Лекарственный тератогенез может быть результатом угнетения репродуктивной функции, нарушения эмбриогенеза на разных этапах, медикаментозной фетопатии, а также следствием применения определённых ЛС в неонатальном периоде. Классифицируют следующие типы тератогенной патологии: хромосомные, моногенные наследственные, полигенные мультифакторные и экзогенные нарушения. Применением ЛС обусловлены две последние формы, которые составляют около 80% всей тератогенной патологии. По механизму развития тератогенного эффекта ЛС подразделяют на вещества с прямым токсическим действием на плод и препараты, нарушающие метаболизм фолиевой кислоты и гормонов. К медикаментозным ЛС, обладающим тератогенным действием, можно отнести следующие группы:

Антагонисты витаминов;

Антагонисты аминокислот;

Гормоны (андрогены, прогестерон, адренокортикотропный гормон, глюкокортикоиды);

Антимитотические средства (колхицин);

Антибиотики (тетрациклин, стрептомицин);

Противоопухолевые (меркаптопурин, 6-оксипурин*, тиогуанин);

Препараты йода, фениндион (фенилин *), хлорпромазин (аминазин *);

Барбитураты;

Алкалоиды спорыньи.

По данным ВОЗ, до 25% аномалий развития обусловлено генетическими изменениями. Под воздействием вышеуказанных ЛС возникают генные (изменение количества или порядка азотистых оснований

в гене), хромосомные (изменения положения, вставка или делеция участка хромосомы) и геномные мутации (увеличение или уменьшение общего числа хромосом).

Воздействие тератогенных веществ на этапах органогенеза приводит к развитию эмбриопатий, воздействие в поздних стадиях развития - к ранней (обнаруживают структурную и функциональную незрелость органов, несовместимую с жизнью плода) или поздней фетопатии (поражение нормально заложенных и развившихся органов). Таким образом, применение тератогенных веществ в первые 2 нед беременности приводит к выкидышу, а в последующие сроки - к недоразвитию внутренних органов.

Нарушение обмена фолиевой кислоты способно вызвать аномалии в формировании черепа (например, при применении метотрексата), а гормональные средства могут обусловить маскулинизацию детей женского пола. Приём барбитуратов может привести к патологии сердца, ЖКТ и мочеполового тракта, косоглазию, формированию «волчьей пасти».

С особой осторожностью необходимо применять ЛС кормящим матерям из-за угрозы возможного развития функционального тератогенного действия. Среди данной группы ЛС наиболее опасными считают антиметаболиты (цитостатики), антикоагулянты, препараты спорыньи, тиреостатики, препараты йода и брома, антибиотики.

Данные, касающиеся вопросов канцерогенеза, до сих пор остаются спорными. Доказано, что длительный приём эстрогенов женщинами в период менопаузы увеличивает риск развития у них рака эндометрия в 4-8 раз, а приём иммунодепрессантов повышает в несколько раз риск развития лимфомы, саркомы, рака кожи губ.

К основным ЛС, индуцирующим развитие неоплазий, относят радиоизотопные средства (фосфор, торотраст*), цитостатики (хлорна- фтазин*, циклофосфамид), гормональные препараты, а также мышьяк, фенацетин, хлорамфеникол и некоторые другие ЛС. Так, циклофосфамид увеличивает вероятность развития рака мочевого пузыря. Оральные контрацептивы оказывают бластомогенный эффект на печень, в результате чего формируется либо аденома, либо узелковая гиперплазия.

Все ЛС изучают на тератогенность и онкогенность, однако результаты экспериментов на животных не позволяют точно оценить риск возникновения врождённых аномалий и опухолей при применении этих ЛС у человека.

4.5. ПОБОЧНЫЕ ЭФФЕКТЫ, ОБУСЛОВЛЕННЫЕ ФАРМАКОЛОГИЧЕСКИМИ СВОЙСТВАМИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Одни из наиболее часто встречающихся побочных эффектов ЛС, применяемых в терапевтических дозах, - реакции, обусловленные фармакологическими свойствами самого лекарственного препарата. Например, головная боль, тошнота, сухость во рту и двоение в глазах возникают при применении трициклических антидепрессантов. Лечение цитостатиками приводит к гибели не только опухолевых клеток, но и других интенсивно делящихся клеток, особенно в костном мозге, что закономерно приводит к лейко-, тромбоцитопении и анемии. Сердечные гликозиды, блокируя Na+,К+-АТФазу в мембране кардиомиоцитов, оказывают положительное инотропное действие. В то же время взаимодействие с этим ферментом в периферических сосудах может привести к нежелательному увеличению общего периферического сопротивления сосудов (ОПСС), что можно рассматривать как побочный эффект. Использование атропина при брадикардии может вызывать сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, замедление моторики кишечника.

β-Адреноблокаторы - другая группа ЛС, широко использующихся в медицине и оказывающих значительное число неблагоприятных фармакодинамических эффектов. Эти ЛС (особенно пропранолол) обладают анксиолитическим действием, поэтому их не следует назначать пациентам, страдающим депрессией. Менее выражено это действие у надолола и атенолола. Кроме того, β-адреноблокаторы способны вызывать быструю утомляемость, сексуальную дисфункцию, бронхоспазм.

Использующиеся для лечения гипертонической болезни гуанети- дин*, празозин, метилдопа вызывают ортостатическую гипотензию и выраженное головокружение, которые могут стать причиной падений и переломов. Применение антагонистов кальция, особенно короткого действия, при ИБС может вызвать «синдром обкрадывания» за счёт оттока крови из склерозированных сосудов сердца, не способных к дилатации, и развитие инфаркта миокарда, а при длительном применении у пожилых людей они увеличивают риск развития запора и кровотечений из ЖКТ.

Благодаря основным фармакологическим эффектам ЛС могут развиваться опосредованные ими биологические реакции, такие, как дисбактериоз, суперинфекция, возникновение устойчивых к лекарствам штаммов микроорганизмов, бактериолиз, угнетение иммунных процессов.

Дисбактериоз подразумевает количественное и качественное изменение микрофлоры ЖКТ под воздействием противомикробных ЛС. Чаще всего дисбактериоз развивается после длительного энтерального применения антибиотиков или сульфаниламидов. Восстановление микрофлоры кишечника в некоторых случаях происходит после прекращения лечения данными ЛС, однако в редких случаях возникает стойкое нарушение функции ЖКТ, белкового и витаминного обмена (особенно угнетается синтез витаминов группы В), уменьшается всасывание кальция, железа и ряда других веществ.

Суперинфекция - осложнение лекарственной терапии, появляющееся в результате подавления жизнедеятельности нормальной микрофлоры ЖКТ. Угнетение нормальной микрофлоры происходит под воздействием антибиотиков и различных иммунодепрессантов (глюкокортикоиды и цитостатики, химиотерапевтические средства). При суперинфекции возникают и интенсивно развиваются очаги устойчивой к действию данного ЛС условно-патогенной микрофлоры, которые могут стать причиной нового заболевания. Суперинфекции могут быть эндогенными и экзогенными. Эндогенную инфекцию чаще всего вызывают стафилококки, синегнойная и кишечная палочки, протей, анаэробы. Экзогенные суперинфекции обусловлены вторичным инфицированием новым возбудителем или устойчивым штаммом микроорганизмов того же вида, что и возбудитель первоначальной болезни (например, развитие кандидамикоза или аспергиллёза). При суперинфекции чаще всего происходит поражение слизистой оболочки кишечника, в некоторых случаях заканчивающееся перфорацией слизистой в результате некротизирующего действия грибов, перитонитом и гибелью больного. Реже развиваются висцеральные формы, протекающее с атипичной клинической картиной. Например, кандидамикозное поражение лёгких протекает чаще всего по типу интерстициальной пневмонии с затяжным течением, трудно диагностируемой рентгенологически. Нередко возникает кандидамикозный сепсис, который практически всегда заканчивается смертью больного. Другой пример суперинфекции - развитие аспергиллёза у ослабленных пациентов на фоне хронических заболеваний крови, ЖКТ и лёгких, а также на фоне длительного приёма антибиотиков, особенно тетрациклина. При этом поражаются кожные покровы и многие внутренние органы, что проявляется разнообразной клинической симптоматикой.

Псевдомембранозный колит - одно из тяжёлых осложнений лекарственной терапии клиндамицином, линкомицином или тетрациклином, в патогенезе которого большую роль играют аутоиммунные процессы и токсическое поражение. Это осложнение в 50% случаев заканчивается летальным исходом.

При применении бактерицидных противомикробных ЛС в больших дозах возможно развитие реакции бактериолиза Яриша-Герсгей- мера, которая характеризуется быстрым ухудшением состояния пациента или кратковременным нарастанием симптомов соответствующей патологии. Патогенез этого состояния обусловлен быстрым распадом микробных клеток и высвобождением значительного количества эндотоксинов. К микроорганизмам, способным продуцировать активные токсины, можно отнести сальмонеллы, спирохеты, некоторые штаммы кишечной и синегнойной палочек, протей. Для профилактики реакции бактериолиза необходимо правильно применять ЛС, включая использование средств интенсивной патогенетической терапии.

Антибактериальные ЛС оказывают неблагоприятное воздействие и на иммунную систему. Их влияние на иммуногенез зависит от дозы, способа введения и длительности применения. Введённые перорально ЛС в терапевтических дозах оказывают незначительное влияние на иммунитет. В то же время применение этих ЛС (например, хлорамфеникола) в высоких дозах в течение длительного времени приводит к угнетению гуморального иммунитета (снижение количества В-лимфоцитов, угнетение пролиферативной их активности за счёт слабого антигенного раздражения), уменьшение активности фагоцитоза. Данный факт ещё раз доказывает необходимость правильно использовать ЛС.

Синдром отмены, как правило, возникает при внезапном прекращении приёма ЛС. Например, отмена хинидина может привести к тяжёлым аритмиям, антиангинальных ЛС - к приступу стенокардии, антикоагулянтов - к тромбоэмболическим осложнениям.

4.6. АЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

Аллергические реакции, по данным разных авторов, составляют от 20 до 70% всех побочных эффектов. Аллергия - это изменённый иммунный ответ, проявляющийся в развитии специфической гиперчувствительности организма к чужеродным веществам (аллергенам) в результате их предшествовавшего контакта. Она, как правило, не развивается при первом приёме ЛС. Исключение составляют случаи развития аллергии на ЛС, имеющие перекрёстные аллергические реакции с другими средствами, которые уже ранее использовались пациентами.

Аллергены подразделяют на экзогенные и эндогенные (табл. 4-1). Эндогенные аллергены образуются в организме под воздействием различных повреждающих факторов, в результате чего возникает комплекс из собственных клеток и чужеродных веществ не антигенной природы.

Таблица 4-1. Классификация экзогенных аллергенов

Аллергические реакции характеризуются фазовым течением и наличием периода сенсибилизации, разрешения и десенсибилизации. Сенсибилизация развивается в течение нескольких дней от момента первичного попадания аллергена и сохраняется значительное время. Длительность сенсибилизации определяется природой аллергена, его дозой, способом проникновения в организм, длительностью воздействия, а также состоянием иммунной реактивности организма. Разрешение аллергической реакции развивается в ответ на повторное попадание либо того же аллергена, либо близкого аллергена, способного сохраняться в организме более 2 нед. Различают разрешение немедленного (развитие от нескольких секунд до 6 ч) и замедленного типа (развитие в течение 24-48 ч). При десенсибилизации реактивность организма возвращается к нормальной спонтанно - в результате устранения воздействия аллергена либо искусственно - после курсов введения аллергена в микродозах.

Риск развития лекарственной аллергии повышают полипрагмазия, длительное применение ЛС, наследственная предрасположенность, а также такие заболевания, как бронхиальная астма, поллиноз, грибковые заболевания, пищевая аллергия.

Аллергические реакции могут вызвать любые ЛС, включая глюкокортикоиды. Такие иммуногены, как вакцины, сыворотки, декстраны, инсулин, - полноценные антигены, запускающие образование антител. Другие же средства (низкомолекулярные соединения - гаптены) приобретают антигенные свойства только после соединения с белками. ЛС могут приобретать антигенные свойства при хранении (в результате трансформации), а также в процессе метаболизма (например, ЛС с пиримидиновым ядром - витамины группы В, фенотиазин*). Высокой антигенной активностью обладают ЛС, содержащие радикальные

NH 2 - и Cl-группы, связанные с бензольным кольцом, например прокаин (новокаин*), хлорамфеникол (синтомицин*), аминосалициловая кислота (ПАСК*). Риск развития лекарственной аллергии минимален при энтеральном, максимален - при внутривенном приёме ЛС.

ГИПЕРЧУВСТВИТЕЛЬНОСТЬ НЕМЕДЛЕННОГО ТИПА

В основе гиперчувствительности немедленного типа лежит гуморальный иммунный ответ. Гиперчувствительность немедленного типа подразделяют на три подтипа.

I подтип - медиаторный (анафилактический)

Развивается на экзогенные антигены (лекарственные, пыльцевые, пищевые, бактериальные антигены при парентеральном, ингаляционном и алиментарном путях проникновения в организм). В этом случае на антиген вырабатываются антитела класса IgE, транспортируемые в шоковый орган, в который попал аллерген, где и происходит активация тучных клеток и базофилов, и развивается реакция гиперреактивности. При повторном попадании аллергена в организм наступает стадия разрешения, протекающая в три фазы:

Иммунологическая - образование комплекса аллергена с фиксированным на базофилах и тучных клетках IgE и изменение свойств клеточных мембран;

Биохимическая - дегрануляция тучных клеток и базофилов, выделение биогенных аминов и медиаторов (гистамин, сеторонин, кинины и др.).

Патофизиологическая - воздействие медиаторов на миоциты, эндотелий, нервные клетки.

Этот тип гиперчувствительности немедленного типа чаще всего вызывают бензилпенициллин, стрептомицин, прокаин (новокаин *), витамин В 1 , сыворотки и вакцины. Клинически он проявляется анафилаксией или атопической реакцией. Анафилаксия характеризируется развитием беспокойства, головокружения, резким падением АД, удушьем, резкими болями в животе, тошнотой и рвотой, непроизвольными мочеиспусканием и дефекацией, а также судорогами. При развитии анафилактического шока пациент теряет сознание.

Атопическая реакция развивается при наследственной предрасположенности и проявляется:

Бронхиальной астмой;

Крапивницей - появлением эритемы и зудящих волдырей розового цвета;

Сенной лихорадкой - аллергическим ринитом, чаще развивающимся на пыльцевые аллергены и носящим название поллиноза;

Ангионевротическим отёком Квинке - отёком кожи и подкожной жировой клетчатки, иногда распространяющимся на мышцы;

Детской экземой, развивающейся на пищевые аллергены.

ЛС, характеризующиеся высоким риском инициирования анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития представлены в табл. 4-2.

Таблица 4-2. Лекарственные средства, характеризующиеся высоким риском развития анафилактической или анафилактоидной реакции, и механизмы их развития

Механизм развития
IgE-опосредованный	Антибиотики пециллинового ряда Цефалоспорины Альбумин Адъюванты к лекарственным веществам Бензодиазепины Сукцинилхолин
Активация системы комплемента	Рентгеноконтрастные вещества Декстраны Протамина сульфат Пропанидид
Опосредованный выбросом гистамина	Декстраны Рентгеноконтрастные вещества Альбумин Маннитол Полимиксин В Тиопентал-натрий Протамина сульфат Тубокурарина хлорида
Иные механизмы	Протеиновые фракции плазмы Местные анестетики НПВС

II подтип - цитотоксический

Развивается на химические вещества, клеточные мембраны, некоторые неклеточные структуры. После присоединения этих структур поверхность шоковых клеток (клеток крови, эндотелиоцитов, гепатоцитов, эпителиоцитов почек) распознаётся собственной иммунной системой как чужеродная по антигенному составу, в результате чего инициируется образование IgG, разрушающего эти клетки. Этот тип аллергии лежит в основе развития лейко-, тромбоцитопении, аутоим-

мунной гемолитической анемии (например, при использовании метилдопы), постгемотрансфузионных осложнений. К ЛС, вызывающим данный тип гиперчувствительности немедленного типа, относятся хинидин, фенацетин, салицилаты, сульфаниламиды, цефалоспорины, пенициллины. Цитотоксическая реакция лежит в основе патогенеза лекарственной волчанки, развивающейся при использовании прокаинамида, гидралазина, хлорпромазина, изониазида, метилдопы, пеницилламина. При этом возникает лихорадка, снижается масса тела, поражается опорно-двигательный аппарат, в процесс вовлекаются лёгкие и плевра (более чем в 50% случаев), печень, иногда - почки (при этом развивается гломерулонефрит), сосуды (при этом возникает васкулит). Практически всегда при лекарственной волчанке развиваются гемолитическая анемия, лейко- и тромбоцитопения, а также лимфаденопатия. Основными серологическими критериями диагноза лекарственной волчанки считают обнаружение антител к гистонам ядра (99% случаев) и отсутствие антител к ДНК, что отличает её от системной красной волчанки. Симптомы лекарственной волчанки и серологические проявления развиваются в среднем через год от начала терапии вышеуказанными ЛС и проходят самопроизвольно в течение 4-6 нед после отмены. Антинуклеарные антитела сохраняются ещё в течение 6-12 мес.

III подтип - иммунокомплексный

Развивается при недостаточной фагоцитарной активности и введении высоких доз аллергена. В этом случае при первом попадании аллергена в организм к нему вырабатываются антитела классов IgG и IgA. Повторно попавшие в организм аллергены соединяются с предсинтезированными антителами, при этом образуются циркулирующие иммунные комплексы. Адсорбируясь на эндотелии сосудов, циркулирующие иммунные комплексы активируют систему комплемента, особенно его С3а-, С4а- и С5а-фракции, повышающие проницаемость сосудов и индуцирующие хемотаксис нейтрофилов. Одновременно активируется кининовая система, высвобождаются активные биоамины и усиливается агрегация тромбоцитов, что вызывает развитие системного васкулита и микротромбообразование, дерматит, нефрит, альвеолит. Кроме того, иммунные комплексы повреждают многие другие ткани, вызывая болезнь иммунных комплексов:

«сывороточная болезнь 1 » (например, на введение антитимоцитарного иммуноглобулина) клинически проявляется отёком кожи,

1 Иногда «сывороточноподобные реакции» развиваются через 1-3 нед после начала приёма ЛС, они отличаются от «сывороточной болезни» отсутствием гипокомплементемии, васкулита, поражения почек.

слизистых и подкожной жировой клетчатки, повышением температуры тела, появлением высыпаний и кожного зуда, поражением суставов, лимфаденопатией, расстройством ЖКТ, слабостью, протеинурией (без признаков гломерулонефрита);

Феномен Артюса развивается при многократном локальном введении антигена в результате повреждения сосуда иммунными комплексами и развития ишемии, некроза ткани и, в конечном счёте, стерильного абсцесса;

Гломерулонефрит возникает при «осаждении» иммунных комплексов в почечном эпителии;

Ревматоидный артрит;

Системная красная волчанка;

Тиреоидит Хашимото;

Гепатит.

К ЛС, вызывающим этот тип реакции, относятся НПВС, особенно парацетомол, ретинол, изониазид, метотрексат, хинидин, пенициллины.

Гиперчувствительность замедленного типа представляет собой клеточный иммунный ответ. Она развивается на вещества гаптеновой природы, микробные и лекарственные аллергены, изменённые собственные клетки.

Гиперчувствительность замедленного типа протекает в две фазы:

Вначале происходит сенсибилизация организма, в процессе которой образуется большое количество Т-лимфоцитов;

Затем через 24-48 ч наступает фаза разрешения, когда сенсибилизированные Т-лимфоциты распознают антигены и начинают синтезировать лимфокины (хемотаксический фактор, фактор торможения миграции, фактор активации макрофагов и др.), которые совместно с лизосомальными ферментами и кининами индуцируют развитие воспалительной реакции.

Клеточно-опосредованные реакции лежат в основе развития кореподобной сыпи и контактного аллергического дерматита.

Лекарственные аллергические побочные эффекты проявляются самыми разнообразными формами кожных реакций - от эритемы на месте введения препарата и фиксированной лекарственной сыпи до генерализованной папулёзной или везикулёзной сыпи. Особенно тяжело протекает эксфолиативный дерматит с отторжением поверхностных слоёв эпидермиса, нарушением электролитного баланса и гипопротеинемией, а также мышечной гипотрофией. Выделяют особые формы аллергических кожных реакций:

Синдром Лайелла характеризуется появлением эритематозных высыпаний, которые эволюционируют до образования булл;

Синдром Стивенса-Джонсона - тяжёлая форма экссудативной полиморфной эритемы.

Наиболее часто вызывают синдром Лайелла и Стивенса-Джонсона антибактериальные ЛС (сульфаниламиды), противосудорожные ЛС, НПВС (пироксикам), аллопуринол, вакцины и сыворотки.

При токсическом эпидермальном некролизе внезапно повышается температура тела до фебрильной, на коже появляются уртикарные и эритематозные пятна, быстро превращающиеся в легко вскрывающиеся пузыри с серозным содержимым, а эпидермис отслаивается (положительный симптом Никольского). Одновременно появляются энантемы на слизистых рта и гортани, которые затем эрозируются, а также поражения слизистых оболочек глаз, дыхательных путей, глотки, пищевода, ЖКТ и мочеполового тракта. В крови обнаруживают картину лейкоза или злокачественного ретикулёза. При эрозивном эктодермозе температура тела также внезапно повышается до высоких значений, появляются кашель, головная боль, гиперемия и эрозии слизистой оболочки полости рта, которые переходят в сливающиеся язвы, покрытые грязно-серым налётом. На коже возникают эритематозные пятна, переходящие в буллёзную сливную форму экзантемы и локализующиеся преимущественно вокруг рта и на гениталиях. При диагностике обнаруживают ангину, боли в мышцах и суставах, гепато- и спленомегалию, поражение глаз и внутренних органов. В результатах анализа крови отмечают лейкоцитоз и эозинофилию. Эти два угрожающих жизни состояния требуют проведения неотложных мероприятий для их устранения.

Примером ЛС, на введение которого возможно развитие всех типов аллергических реакций, служит бензилпенициллин. Применение этого препарата может осложниться крапивницей, анафилактическим шоком, гемолитической анемией, развитием сывороточной болезни и контактного дерматита на месте введения.

Для каждого ЛС существует свой индекс сенсибилизации, который варьирует от 1-3% у бензилпенициллина до 90% у фенитоина (дифенин *). Большие дозы, частота и кратность применения, различного рода добавки (эмульгаторы, растворители), формы пролонгированного действия значительно повышают частоту сенсибилизации организма к вводимому ЛС.

Факторы, предрасполагающие к развитию аллергических реакций:

Переходный возраст;

Беременность;

Менструации;

Климакс;

Воздействие солнечной радиации;

Эмоциональные стрессы;

Генетическая предрасположенность - маркёрами лекарственной аллергии считают антигены HLA В40 и Сw1, а также гаплотипы А2В40 и А3В40 (например, у лиц с фенотипом HLA Cw3 или гаплотипом А2В17 повышен риск развития аллергии на антибиотики, а наличие HLA D7 или гаплотипа А9В7 ассоциировано с развитием поливалентной лекарственной непереносимости).

У 78-80% пациентов лекарственная аллергия заканчивается выздоровлением, и только в 10-12% случаев она принимает хроническое течение в виде атопической бронхиальной астмы, рецидивирующего агранулоцитоза, лекарственного гепатита или интерстициального нефрита. В 0,005% случаев аллергическая реакция приводит к летальному исходу, наиболее частыми причинами которого становятся анафилактический шок, агранулоцитоз, геморрагический энцефалит, миокардит и апластические анемии.

4.7. ПСЕВДОАЛЛЕРГИЧЕСКИЕ РЕАКЦИИ

От истинно аллергических реакций стоит отличать псевдоаллергии, которые могут их напоминать по клиническим проявлениям. В патогенезе псевдоаллергий иммунная система не играет никакой роли. Основными патогенетическими факторами служат гистамин тучных клеток, либерин и другие медиаторы аллергических реакций при дефиците C1- компонента комплемента. К ЛС, способным вызывать реакции подобного типа, относятся йодсодержащие рентгеноконтрастные вещества, блокаторы нервно-мышечной передачи (миорелаксант тубокурарин*), опиоиды, коллоидные растворы для восстановления объёма циркулирующей крови, некоторые антибактериальные средства (ванкомицин, полимиксин В), комплексообразующие соединения (дефероксамин).

Выраженность псевдоаллергических реакций зависит от дозы введённых ЛС. Клинически при этих состояниях можно наблюдать возникновение крапивницы, гиперемии и кожного зуда, головной боли, снижение АД. При внутримышечном введении ЛС локально могут развиться отёк и гиперемия с кожным зудом. У пациентов с аллергической предрасположенностью могут появляться приступы удушья и заложенность носа.

Такие ЛС, как метилдопа, фентоламин, препараты раувольфии, воздействуя на холинергические рецепторы, могут вызвать отёк и гиперемию слизистой носа, а приём НПВС - бронхоспазм у пациентов с

астматической триадой за счёт нарушения метаболизма арахидоновой кислоты.

4.8. ИДИОСИНКРАЗИЯ

Идиосинкразия - генетически обусловленная патологическая реакция на определённые ЛС. Патологическая реакция проявляется повышенной чувствительностью к определённому средству и сильным и/или продолжительным эффектом. В основе идиосинкразических реакций лежат генетически детерминированные дефекты ферментных систем. Примером таких реакций может служить развитие гемолитической анемии у больных с дефицитом глюкозо-6-фосфатдегидроге- назы, принимающих сульфаниламиды, фуразолидон, хлорамфеникол, ацетилсалициловую кислоту, противомалярийные препараты, или появление метгемоглобинемии при приёме препаратов нитроглицерина больными с дефицитом метгемоглобинредуктазы. К такому же типу реакций можно отнести появление почечной экскреции пуринов при лечении подагры у пациентов с дефицитом гипоксантин-гуанин-фосфорибоксилтрансферазы, а также развитие приступа печёночной порфирии за счёт индукции синтетазы аминолевулиновой кислоты барбитуратами. Наследственная недостаточность холинэстеразы сыворотки крови объясняет тот факт, что эффект миорелаксанта суксаметония йодида (дитилин *) увеличивается с 5 мин (в норме) до 2-3 ч. При дефиците глюкуронилтрансферазы у детей не следует использовать хлорамфеникол в связи с возможностью развития синдрома Грэя (метеоризм, диарея, рвота, цианоз, нарушение кровообращения).

4.9. ЛЕКАРСТВЕННАЯ ЗАВИСИМОСТЬ

Лекарственная зависимость - особое психическое и физическое состояние, сопровождающееся определёнными реакциями, которые всегда включают настоятельную потребность в постоянном или периодически возобновляемом приёме определённых ЛС. Пациент употребляет препарат для того, чтобы испытать его действие на психику, а иногда - чтобы избежать неприятных симптомов, обусловленных прекращением приёма этого ЛС.

Развитие синдрома зависимости от психотропных ЛС, очевидно, происходит путём формирования определённых условнорефлекторных связей и обусловлено влиянием препарата на некоторые нейромедиаторные и биохимические процессы, протекающие в ЦНС. Не исключено также, что в развитии зависимости от анальгетиков группы морфина

определённую роль играет влияние этих веществ на систему опиатных рецепторов и их эндогенных лигандов (эндорфинов и энкефалинов).

Синдром психической зависимости - состояние организма, характеризующееся патологической потребностью в приёме какоголибо психотропного вещества для того, чтобы избежать нарушений психики или дискомфорта, возникающих при прекращении приёма. Этот синдром протекает без признаков абстиненции.

Синдром физической зависимости - состояние, характеризующееся развитием абстиненции при прекращении приёма ЛС или после введения его антагонистов. Этот синдром возникает при приёме лекарственных препаратов, обладающих наркотическим эффектом. Согласно заключению Комитета экспертов ВОЗ, под понятием «лекарственная зависимость» следует подразумевать психическое, а иногда и физическое состояние, возникающее в результате взаимодействия между живым организмом и ЛС и характеризующееся поведенческими и другими реакциями, которые всегда включают желание принимать ЛС на постоянной или периодической основе для того, чтобы избежать дискомфорта, возникающего без приёма ЛС. Человек может испытывать зависимость больше чем от одного ЛС. Необходимость в повышении дозы может быть обусловлена изменениями в метаболизме ЛС, клеточной, физиологической или поведенческой адаптацией к его действию.

4.10. ДИАГНОСТИКА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Для диагностики побочных эффектов ЛС необходимо провести ряд мероприятий.

Установить факт приёма пациентом медикаментозных средств (в том числе, ЛС безрецептурного отпуска, трав, оральных контрацептивов).

Установить связь между побочным эффектом и ЛС:

По времени приёма ЛС и времени появления побочной реакции;

По соответствию типа побочной реакции фармакологическому действию ЛС;

По частоте появления данного побочного эффекта в популяции, в том числе и от предполагаемого ЛС;

По концентрации «подозреваемого» ЛС или его метаболитов в плазме крови;

По реакции на провокационные тесты с «подозреваемым» ЛС (препарат вначале отменяют, а затем дают вновь);

По результатам patch-теста (контактный тест) при разных типах гиперчувствительности;

По данным кожной биопсии при неясной кожной сыпи (в некоторых случаях);

По реакции на кожные тесты 1 . Диагностические тесты.

Общие лабораторные тесты при органоспецифических поражениях (например, определение концентрации транспептидаз в крови при поражении печени).

Биохимические и иммунологические маркёры активации иммунобиологического ответа:

■ определение концентрации общего гемолитического компонента и антинуклеарных антител при лекарственной волчанке;

■ обнаружение метаболитов гистамина в собранной за сутки моче при анафилаксии;

■ определение содержания триптазы 2 - маркёра активации тучных клеток;

■ тест трансформации лимфоцитов.

К сожалению, не существует тестов, которые могли бы однозначно подтвердить или опровергнуть побочную реакцию.

4.11. ПРЕДУПРЕЖДЕНИЕ И ЛЕЧЕНИЕ ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

ЛЕКАРСТВЕННЫХ СРЕДСТВ

Предупреждение побочных эффектов основано на знании фармакокинетики, фармакодинамики и принципов взаимодействия ЛС. Особую роль в обеспечении безопасности фармакотерапии отводят

1 Применяют при реакциях немедленного типа на полипептиды - антилимфоцитарный глобулин, инсулин, стрептокиназу. В меньшей степени применимы при исследовании низкомолекулярных веществ (пенициллин), так как для них не идентифицированы иммуногенные детерминанты. Положительный результат кожного теста свидетельствует о наличии специфических антител класса IgE. Отрицательный результат свидетельствует либо об отсутствии специфических антител класса IgE, либо о неспецифичности тестового реагента.

2 Триптаза существует в α- и β-форме. Повышенная концентрация α-формы указывает на системный мастоцитоз (увеличение количества тучных клеток), а увеличение концентрации β-формы свидетельствует об активации тучных клеток при анафилактоидных и анафилактических реакциях. Предпочтительно определять концентрацию триптазы, а не гистамина, который существует минуты. Для определения концентрации триптазы рекомендуют брать пробы крови в течение 1-2 ч от момента развития анафилаксии (Т 1 / 2 триптазы составляет около 2 ч). Нормальные показатели концентрации триптазы <1 мкг/л, в то время как содержание >1 мкг/л свидетельствует об активизации тучных клеток, а >5 мкг/л - о системной анафилаксии.

фармакогенетике, так как фармакогенетические исследования позволяют дифференцированно подходить к выбору ЛС, что способствует повышению безопасности.

В основу стратегии борьбы с нежелательными лекарственными реакциями положены следующие направления:

Создание ЛС с максимально селективным действием;

Замена в медицинской практике средств с узким диапазоном терапевтической концентрации более безопасными препаратами;

Разработка методов оптимизации режимов дозирования - применение длительно действующих препаратов, лекарственных форм с медленным высвобождением, использование специальных средств доставки, позволяющих проникать исключительно в «целевой» орган.

В случае развития побочных эффектов лечебная тактика прежде всего включает отмену ЛС. Если препарат отменить невозможно, необходимо снизить его дозу, провести десенсибилизацию и симптоматическое лечение.

Чтобы уменьшить риск развития побочных эффектов ЛС, следует учитывать:

Принадлежность ЛС к фармакологической группе, что определяет все возможные фармакологические эффекты;

Возрастные и антропометрические характеристики пациентов;

Функциональное состояние органов и систем организма, влияющих на фармакодинамику и фармакокинетику ЛС;

Наличие сопутствующих заболеваний;

Образ жизни (при интенсивной физической нагрузке увеличивается скорость выведения ЛС), характер питания (у вегетарианцев снижена скорость биотрансформации ЛС), вредные привычки (курение ускоряет метаболизм некоторых ЛС).

4.12. СЛУЖБА КОНТРОЛЯ БЕЗОПАСНОСТИ ЛЕКАРСТВЕННЫХ

СРЕДСТВ В РОССИИ

История создания службы фармакологического надзора в России начинается с организации Минздравом СССР отдела учёта, систематизации и экспресс-информации о побочном действии ЛС в 1969 г. В 1973 г. он был утверждён в качестве Всесоюзного организационно-методического центра по изучению побочных действий ЛС.

Согласно приказу МЗ РФ? 114 от 14.04.1997 г., 01.05.1997 г. был создан Федеральный центр по изучению побочных действий лекарств Министерства здравоохранения РФ, а также ряд региональных цен-

тров по регистрации побочных действий лекарств, которых к настоящему моменту насчитывают около тридцати. Благодаря активности сотрудников региональных центров получено небольшое количество первых спонтанных сообщений, которые Федеральный центр направил в сотрудничающий Центр ВОЗ по мониторингу лекарств (г. Упсала, Швеция). Благодаря рекомендациям последнего, 02.12.1997 г. Россию приняли 48-м членом Международной программы ВОЗ по мониторингу лекарств. В июле 1998 г. Федеральный центр преобразовали в Научно-практический центр по контролю побочных действий ЛС (НПЦ КПДЛ). В июле 1999 г. в России создан Научный центр экспертизы и государственного контроля ЛС (НЦ ЭГКЛС), НПЦ КПДЛ преобразован в подразделение НЦ ЭГКЛС, а работу по безопасности координировал отдел токсикологии и изучения побочных действий лекарств Института доклинической и клинической экспертизы лекарств НЦ ЭГКЛС, который стал играть роль федерального центра РФ по изучению побочного действия лекарств, информирующего Центр ВОЗ, сотрудничающего с национальными центрами в 52 странах мира. Юридические основы контроля безопасности лекарств в нашей стране заложены в принятом Федеральном законе от 05.06.1998 г. ? 86-ФЗ «О лекарственных средствах».

После ряда преобразований ответственность за работу, связанную с мониторингом лекарств, возложена на Научный центр экспертизы средств медицинского применения Росздравнадзора.

4.13. МЕТОДЫ МОНИТОРИНГА ПОБОЧНЫХ ЭФФЕКТОВ

Мониторинг лекарственных осложнений проводят различными методами, предпочтение конкретному из них отдают в зависимости от специфики каждого региона. Наиболее универсальными считают постмаркетинговые исследования, активное мониторирование стационаров и метод спонтанных сообщений. В России принята официальная форма извещения о развитии побочных эффектов (табл. 4-3). Менее популярными, но не менее результативными, считают рецептурный мониторинг, литературные метаанализы, анализ единичных описанных в литературе случаев, сравнительные исследования и др.

Основной метод Федерального центра - метод спонтанных сообщений. Он заключается в добровольном информировании практикующими врачами о предполагаемом побочном действии лекарств. Сообщения предоставляют на единой форме бланка- извещения о побочных эффектах, содержащей необходимую информацию для верификации спонтанных сообщений. К сожале-

нию, у данного метода есть ряд недостатков: низкий показатель регистрации побочных эффектов (не более 2% от общего числа лекарственных осложнений), а также личное предубеждение сообщающего. Этот метод в России наиболее широко распространён.

Постмаркетинговые клинические исследования, как правило, проводят по инициативе фирм-производителей. Изучение безопасности при их проведении чрезвычайно редко становится основной задачей исследования, но, как правило, её оценивают в соответствии с требованиями качественной клинической практики (GCP). Этот метод даёт возможность определить встречаемость побочных реакций, но он позволяет лишь эпизодически выявлять редкие побочные реакции.

Активный мониторинг стационара проводят в форме ретроспективного и перспективного анализа. Такое исследование предполагает сбор демографических, социальных и медицинских данных и выявление всех побочных реакций. Эта методика довольно дорогостоящая, требует привлечения специалиста - клинического фармаколога, отнимает весьма много времени для работы с архивом или врачом. Этот метод позволяет оценить частоту развития лекарственных осложнений, а также зависимость от длительности проведения мониторинга. Полученные в ходе такого анализа данные применимы только в конкретном лечебно-профилактическом учреждении.

Суть рецептурного мониторинга заключается в сопоставлении числовой и качественной характеристики развившейся побочной реакции с количеством назначений ЛС по выписанным рецептам. Этот метод незаменим в случае, когда в сжатые сроки необходимо выявить побочные реакции конкретного препарата, а также когда необходимо выявить осложнения, возникающие при приёме новых лекарств.

Метаанализ - статистический метод, позволяющий объединить результаты независимых исследований и используемый для оценки фармакоэпидемиологических данных безопасности лекарств. Это самый простой и дешёвый метод, который широко распро- странён за рубежом.

Анализ единичных клинических случаев, описанных в медицинской печати, не представляет полной информации, а служит лишь дополнением к проведённым исследованиям в случае выяснения причинности побочной реакции.

Так, согласно данным, полученным в ходе анализа спонтанных сообщений (их около 2,5 тыс.), поступивших в большинстве случаев от медицинских работников, максимальное число ошибок (около

75%) допущено врачами при комбинированной терапии в результате полипрагмазии. В 20% случаев, описанных в сообщениях, больные получали 12 лекарственных препаратов одномоментно, примерно в 41% - 8 ЛС. Другими причинами развития побочных реакций и нежелательных эффектов были недооценка сопутствующих заболеваний и неправильная дозировка ЛС. Более чем в 70% случаев побочные нежелательные эффекты можно было предупредить.

Приливы в климактерическом периоде у женщин приносят сильный дискомфорт.

Основные проявления приливов — это внезапный жар в верхней части тела, сопряженный с учащенным сердцебиением и повышенным потоотделением. В некоторых случаях может подняться температура. Заканчивается волна прилива ознобом. Все эти симптомы можно купировать и сделать жизнь в климактерическом периоде более комфортной.

Основной метод лечения приливов – заместительная гормональная терапия. Однако, при наличии противопоказаний могут использоваться и негормональные средства.

При негормональной терапии используются лекарства натурального происхождения и витамины. Они не имеют практически никаких побочных действий и не вредят организму. Все средства медикаментозной негормональной терапии делятся на несколько групп:

Недостатки и достоинства лекарств

Негормональные препараты при климаксе в некоторых случаях могут заменить гормональную терапию. Они имеют как плюсы, так и минусы.

Негормональные лекарства хороши следующим:

Отзыв нашей читательницы Ольги Савиновой

Недавно я прочитала статью, в которой рассказывается о натуральном целебном сборе «Монастырский Антиклимаксный Чай» , который помогает забыть, что такое климакс. При помощи данного чая можно избавиться от повышенной потливости, частых головных болей, раздражительности, мышечных болей...

Я не привыкла доверять всякой информации, но решила проверить и заказала одну упаковку. Изменения я заметила уже через неделю: постоянные приливы, скачки давления, плохой сон и перепады в настроении, мучившие меня последнии месяцы - отступили, а через 2 недели пропали совсем. Попробуйте и вы, а если кому интересно, то ниже ссылка на статью.

Из недостатков можно выделить то, что у некоторых женщин есть непереносимость каких-либо компонентов негормональных препаратов.

Название	Форма выпуска	Описание	Цена
Ременс	Капли, таблетки	Гомеопатическое лекарственное средство против симптомов климакса: приливы, раздражительность, нарушения сна.	Капли: 650р. Таблетки:
Климаксан	Таблетки, гранулы	Препарат обладает эстрогеноподобным и седативным действием. Устраняет основные симптомы при климаксе у женщин.	Таблетки: 130р. Гранулы: 90р.
Ци-клим	Таблетки,крем	Содержит витамины фитоэстрогены цимицифуги, которые способствуют устранению проявлений дефицита эстрогенов у женщин: плаксивости, раздражения, приливов, приступов сердцебиения.	Таблетки: 330р. Крем: 220р.
Овестин	Свечи, крем	Препарат способствует регенерации эпителия слизистой оболочки влагалища.	Свечи: 1000р. Крем: 1300р.

Монастырский чай, состоящий полностью из растительных компонентов, тоже хорошее средство против приливов и других симптомов климакса.
Многие наши читатели для борьбы с КЛИМАКСОМ и ПРИЛИВАМИ активно используют новый метод на основе натуральных компонентов, который был открыт Еленой Малышевой . В его состав входят только натуральные компоненты, травы и экстракты - нет гормонов и химикатов. Чтобы избавиться от КЛИМАКСА нужно каждое утро натощак...

Могут ли быть последствия?

Применяя негормональные препараты при климаксе не нужно опасаться таких побочных действий, как набор лишнего веса в короткие сроки или высыпания на коже.

Такие эффекты могут быть после применения гормонального лекарства.

Ученые уже достаточно изучили гомеопатические и другие натуральные препараты против симптомов климакса. Побочные действия негормональных препаратов могут быть связаны только с индивидуальной непереносимостью или аллергией на тот или иной компонент лекарства.

В целом лечение негормональными препаратами считается безопасным и эффективным.

Прочие методы

Помимо медикаментозной терапии, есть некоторые факторы, которые снижают проявление приливов и других симптомов климакса:

Если симптомы климакса мешают Вам полноценно жить, необходимо обратиться к врачу. Он подберет правильное лечение, уменьшающее проявления климакса.

При особо тяжелом течении климакса лекарственные средства могут не справляться. При ярко выраженных симптомах необходимо комплексное лечение под присмотром врачей.Избавиться от такого неприятного симптома как приливы во время климакса можно безопасными для здоровья способами. Натуральные негормональные средства, витамины и здоровый образ жизни сделает климакс незаметным для Вас.

Вы все еще считаете что избавиться от КЛИМАКСА невозможно?

Вы когда-нибудь пытались избавиться или отсрочить приход КЛИМАКСА? Судя по тому, что вы читаете эту статью - победа была не на вашей стороне. И конечно вы не по наслышке знаете что такое:
приливы, сильная потливость...

частые скачки давления и гипертония...

резкие перепады настроения, раздражительность, плаксивость...

сильные головные боли и головокружения...

упадок сил, депрессия, аппатия....

изменение массы тела...

А теперь ответьте на вопрос: вас это устраивает? Разве ВСЕ ЭТИ СИМПТОМЫ можно терпеть? А сколько времени, сил и денег вы уже "слили" на неэффективное лечение? Ведь рано или поздно СИТУАЦИЯ УСУГУБИТЬСЯ и любая помощь уже будет бесполезна! Правильно - пора действовать! Согласны? Именно поэтому мы рекомендуем ознакомиться с новой методикой Елены Малышевой, которая нашла эффективное средство в в преодолении периода климакса.